糖原磷酸化酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究

糖原磷酸化酶是潜在的疾病治疗靶标，其抑制剂有望用于糖尿病、缺血性心/脑损伤和肿瘤等疾病的防治。我们报道了五环三萜是一类新结构类型糖原磷酸化酶抑制剂，并通过五环三萜-糖原磷酸化酶复合物的X-射线单晶衍射分析，鉴定了五环三萜结合于糖原磷酸化酶的变构位点。本申请课题以上述研究为基础，基于五环三萜母板进行基于结构的分子设计。主要通过定量构效关系研究、配体-受体作用模式比较分析和从头设计给出目标分子。合成目标分子，并对其进行体内外生物活性研究。期望通过本课题的研究，寻找到活性较好、具有前景的糖原磷酸化酶抑制剂，为开发具有自主知识产权的新药奠定基础。

五环三萜是我们鉴定的一类糖原磷酸化酶变构位点抑制剂。本课题基于五环三萜母板进行基于结构的分子设计,并对合成的目标化合物进行体内外生物活性研究。期望通过本课题的研究，寻找到活性较好、具有前景的糖原磷酸化酶抑制剂，为开发具有自主知识产权的新药奠定基础。. 主要研究成果概述如下：.1、建立了预测性良好的五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂的3D-QSAR模型，为基于配体的分子设计奠定了基础。.2、通过分析五环三萜-糖原磷酸化酶共晶结构结合口袋环境并结合3D-QSAR模型进行结构优化，得到一批活性显著增强的化合物，其中最好的化合物其糖原磷酸化酶抑制活性IC50～１μM。.3、通过本项目研究获得近200个五环三萜化合物，使本课题组建立的五环三萜化合物库的结构更加多样化。.4、开发了从齐墩果酸为原料制备阿江揽仁酸、贝萼皂苷元、常春藤酮酸及4-异常春藤酮酸等含23-羟基或24-羟基的天然五环三萜化合物的半合成方法，丰富了五环三萜的化学。其中，阿江揽仁酸的合成经11步总收率约11%，贝萼皂苷元的合成经14步总收率约12%。.5、建立了一种由T3P介导、微波促进的的高效快速制备苯并噻唑、苯并噁唑和苯并咪唑的方法。该方法速度快收率高，环境友好、后处理简便，尤其适用于药物化学中快速扩展化合物数据库用于生物活性评估。.6、发表基金标注论文4篇，其中SCI论文3篇，新申请中国专利2项。.7、协助培养研究生2名。