双靶点VEGFR抑制剂TaD1611对肺癌组织血管生成作用研究

多靶点分子靶向抑制剂研究是发现高效抗肿瘤药物的重要途径之一。血管生成是肿瘤生长和迁移的基础，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤血管生成中起关键作用，因此VEGFR已成为研究肿瘤血管生成抑制剂的理想靶标。在前期的研究工作中，应用血管内皮细胞膜色谱（CMC）筛选技术和计算机模拟对接技术，从塔斯品碱系列衍生物（TaD）中筛选发现了全新结构的衍生物TaD1611，具有VEGFR双靶点抑制作用。本课题将运用高表达VEGFR/CMC模型研究TaD1611作用于VEGFR胞外及胞内区点位后，对其磷酸化的影响。建立A549细胞诱导的组织血管生成及VEGFR/Hek293与A549细胞共培养模型，在组织和细胞水平研究TaD1611对肿瘤血管生成的抑制作用，以及TaD1611对Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt途径的调节作用。为发现更具分子靶向性的血管生成抑制剂奠定实验基础。

多靶点分子靶向抑制剂研究是发现高效抗肿瘤药物的重要途径之一，血管生成是肿瘤生长和迁移的基础。在前期的研究工作中，应用血管内皮细胞膜色谱（CMC）筛选技术和计算机模拟对接技术，从塔斯品碱系列衍生物（TaD）中筛选发现了全新结构的衍生物TaD1611，具有VEGFR双靶点抑制作用。在青年科学基金的资助下，本课题按照预期计划顺利开展，取得了一系列研究成果：运用高表达VEGFR/CMC模型系统研究了天然药用植物红毛七（HMQ）中活性成分塔斯品碱（TaD）的衍生物TaD1611（HMQ1611）对VEGFR胞外及胞内区点位及其磷酸化的影响，阐明了TaD1611作用于VEGFR胞外及胞内区点位的双靶点的作用特点及对VEGFR1和VEGFR2 磷酸化位点的抑制作用；建立了VEGFR/Hek293和A549细胞共培养模型和A549细胞诱导的小鼠肺组织血管生成以及心、肝、脾、肾等其它组织血管生成模型（已申请专利，授权号：ZL201110231591.X）；利用蛋白芯片和RNAi等方法系统研究了TaD1611对VEGFR信号转导通路Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt的影响，全面阐明了TaD1611通过抑制VEGFR磷酸化途径抑制肺癌血管生成的作用机制。目前共发表了25篇与本青年科学基金相关的研究论文（SCI论文20篇）；申请人以第一作者和通讯作者发表相关的研究论文17篇（SCI论文12篇），最高影响因子IF=6.044（Cell Death and Disease，Nature出版集团杂志）；其他论文由课题组成员发表，最高影响因子IF=4.908（Cancer Prevention Research，美国癌症研究学会杂志）；申请了6项国内外发明专利（1项国际发明专利，授权3项）。同时项目拓展了TaD1611及其衍生物TaD1822的功能作用，发现了其新的靶向于EphrinB2的作用机制，目前已经获得青年-面上连续资助项目的资助（No. 81370088），对从多靶点、多途径阐明TaD1822抑制血管生成和肿瘤生长具有重要的意义，为将其开发成抗肿瘤血管生成药物奠定了基础。