Sp1介导COX-2转录激活影响胰腺癌血管新生的机制

本课题组前期研究发现：Sp1可介导炎症因子COX-2 抑制剂celecoxib在胰腺癌中的抗血管新生作用。结合其他相关研究，提示在胰腺癌中，Sp1可通过介导COX-2转录激活影响COX-2对VEGF的表达调控，且其转录激活的主要机制可能是：1.MAPK/JNK信号通路导致Sp1磷酸化；2.Sp1与COX-2基因启动子区特异位点结合。本项目拟在前期工作的基础上，深入研究胰腺癌中Sp1介导COX-2转录激活的信号通路和机制，并运用课题组前期研究发现的两个Sp1小分子抑制剂和基因干扰进行干预，进一步探讨Sp1介导COX-2转录激活对血管新生关键因子VEGF表达的调控作用，同时在临床样本中加以验证，最终阐明在胰腺癌发生发展过程中"转录因子-炎症因子-血管新生因子"的调控模式，为抗血管新生制定新的治疗策略和寻找新的治疗靶点提供依据。

胰腺癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率高、且发病率逐年上升，其发生发展与基因表达调控密切相关。Sp1(Specificity Protein 1)和COX-2(Cyclooxygenase 2)是介导恶性肿瘤进展的重要因子，但它们在胰腺癌发生发展中交互作用的机制尚不清楚。课题组前期研究提示：胰腺癌高表达的Sp1可上调COX-2表达、促进胰腺癌血管新生，相关机制不明。本课题在上述研究的基础上，从细胞、临床病理组织入手，研究Sp1与COX-2交互作用的机制以及其对胰腺癌血管新生的影响，以期阐明二者在胰腺癌发生发展中的作用。经过近5年的基础研究，课题组发现：胰腺癌高表达Sp1和COX-2，且二者正相关。经定点突变、荧光素酶报告基因、染色质免疫共沉淀等实验发现Sp1可结合于COX-2启动子区-245—-240序列，转录激活COX-2表达。后续利用质粒干扰、平板克隆和western blot等实验发现胰腺癌高表达的COX-2可上调VEGF表达，进而促内皮细胞增殖、侵袭和管腔形成，介导胰腺癌血管新生。此外，课题组后续利用质粒干扰、药物抑制等实验发现胰腺癌EGFR及其下游p38-MAPK异常激活；功能研究显示，在下调EGFR、p38-MAPK后，胰腺癌中磷酸化Sp1、COX-2和VEGF表达下调，提示EGFR/p38-MAPK为Sp1/COX-2/VEGF信号轴的上游。以上研究表明，胰腺癌Sp1可经转录激活上调COX-2表达，后者可多途径上调VEGF，促进血管新生；异常激活的EGFR/p38-MAPK信号通路激活Sp1，是驱动该病理过程的主要动力之一。本课题组的研究对进一步揭示胰腺癌新的治疗靶点具有一定的指导意义。.该基金另外支撑发表了7篇论文，其中6篇发表于国际知名SCI期刊上，1篇发表于国内核心期刊。