Stat5调控NLRP3诱导细胞焦亡招募MDSC介导胰腺炎癌转化的机制

Based on the National Natural Science Foundation of China (NSFC) program of Regulatory networks and molecular mechanisms of malignant transformation of uncontrolled inflammation, this program have used the dynamic network marker DNB method to found the key node gene Stat5, through detecting and analyzing the transcriptomics data of pancreatic inflammatory, adjacent tissues and cancer tissues. Interference with Stat5 can inhibit the pancreatic cell pyroptosis、related inflammatory factors release and the recruitment of myeloid-derived suppressor cell (MDSC). The invasion of MDSC is closely related to the pancreatitis malignancy transformation. Based on the sequencing results of clinical specimens and in vitro studies, we put forward the scientific hypothesis that Stat5 can upregulate NLRP3 level to induce cell pyroptosis and promote inflammation, and then recruit MDSC to mediate malignant transformation of pancreatic cancer. Based on the above results and the scientific hypothesis, we next plan to investigate the molecular mechanism of Stat5 induce pyroptosis and proinflammatory effects, thus affect the recruitment of MDSC by molecular and cell biology experiments and spontaneous cancer mice model and Stat5 conditional knockout mice model, and clinical verification. The study of this project will provide theoretical and scientific basis for the early prevention and individualized treatment of the pancreatitis malignancy transformation.

本项目前期在国家自然科学基金委重大研究计划（91229117）的资助下，通过分析胰腺炎症、癌旁及癌症标本的转录组学数据，运用原创的动态网络标志物（DNB）方法，发现胰腺炎症进程中存在炎癌转化的关键节点，并筛选出重要的上调基因Stat5。进一步实验表明，Stat5通过上调炎性小体NLRP3表达，诱导胰腺细胞焦亡和促炎症因子释放，增加微环境中髓样抑制性细胞（MDSC）的招募。而MDSC浸润又与炎癌转化密切相关。但Stat5如何促进胰腺炎癌转化机制不清。基于前期结果，我们提出科学假说：Stat5通过上调NLRP3，诱导细胞焦亡，引发促炎症效应，招募MDSC介导胰腺炎癌恶性转化。本课题将通过分子、细胞生物学以及模式动物研究，阐明Stat5如何诱导细胞焦亡，以及分泌炎性因子招募MDSC的机制，最终促进胰腺炎癌转化。本项目的实施为实现临床上胰腺炎癌转化的早期预防和个体化治疗提供理论基础和科学依据。

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，被称为“癌中之王”，其发病率在全球范围内快速上升，85%的胰腺癌患者确诊时已出现转移或处于局部进展期，传统早期诊断方法或生物标志物已不适用于胰腺癌前兆预测或前疾病状态诊断。本研究重点关注炎癌转化的第一阶段，为真正实现胰腺癌早期干预和诊治提供可能。课题组首先通过单细胞测序结果解析胰腺癌微环境图谱揭示胰腺肿瘤微环境异质性，其中发现一群新型糖代谢异常的肿瘤相关成纤维细胞meCAF，其与胰腺癌的免疫治疗疗效相关；通过临床大样本二代测序分析1080例中国胰腺癌患者基因图谱显示中国胰腺癌病人基因组特征KRAS突变率达到80%以上，是潜在药物治疗靶点；利用胰腺癌PDX模型平台筛选评价靶向药疗效发现一种靶向药（吡咯替尼）与其他抑制剂联合用药治疗胰腺癌的策略；探究化疗药物作用胰腺癌细胞焦亡的分子机制及其与胰腺癌化疗耐药的影响发现GSDME在胰腺癌中高表达并促进转移，其介导的细胞焦亡促进胰腺癌的化疗耐药；数据库筛选分析焦亡相关LncRNA，通过构建算法模型筛选焦亡相关lncRNA组合后可以预测胰腺癌患者的预后与肿瘤微环境中免疫浸润情况；最后验证前期DNB（动态网络标志物）方法筛选的胰腺炎癌转化关键分子STAT5，发现其在胰腺炎癌转化进程中发挥重要作用，在小鼠炎癌转化模型中STAT5能够促进胰腺不可控慢性炎症持续进展，甚至有癌变倾向。基于以上基础，课题组后续将进一步围绕STAT5及GSDME靶点展开研究，包括其作用机制及成药可能性。针对前期发现的高代谢新型CAF亚型，后续将进一步研究其调控机制及与免疫细胞的相互作用。该研究可望为胰腺癌早期干预，寻找个体化治疗的潜在标志物提供依据和新思路。