蛋白质氧化修饰产物促使肾脏细胞氧化应激：慢性肾脏病进展的新机制

慢性肾脏病（CKD）是威胁人类生命健康并耗费大量卫生资源的"全球公共健康问题"。肾脏进行性纤维化是导致所有CKD进展的重要原因。然而，这一影响CKD预后的"共同发病途径"的机制尚未完全阐明。本项目根据前期研究结果对此提出新理论假设：CKD存在的氧化应激使蛋白质氧化修饰产物（AOPP）潴留，AOPP能促发肾脏细胞氧应激敏感的促纤维化反应，形成局部氧应激正反馈环，促使CKD进行性发展。为证实该假说，项目拟研究1）AOPP潴留对肾固有细胞（足细胞、系膜细胞、肾小管上皮和微血管内皮细胞）氧化还原和促纤维化反应的作用；2）AOPP病理生物学作用的分子基础，包括受体、信号传递及基因调控；3）对AOPP致肾损伤作用进行干预的方法及其对CKD进展的影响。为阐明氧化应激在CKD等慢性疾病发生、发展中的机制提供新理论，寻找新致病因子，并为干预CKD及其他氧化应激相关疾病的进展提供新靶标。

蛋白质氧化损伤产物（AOPP）潴留是慢性肾脏病（CKD）和糖尿病的常见特征且与疾病进展密切相关。本项目旨在证实：AOPP潴留不仅是氧化应激的标志，其本身是促进肾纤维化和CKD进展的内源性致病因素。主要研究结果如下：1）发现AOPP通过与细胞表面受体RAGE的相互作用，活化NADPH氧化酶依赖的促凋亡信号，诱导足细胞凋亡和缺失，导致肾小球滤过屏障损伤；2）证实AOPP激活redox依赖的膜相关PKCα，上调系膜细胞细胞外基质沉积，促进肾小球硬化；3）发现AOPP通过与肾小管上皮细胞CD36的相互作用活化肾素-血管紧张素系统，促进肾小管间质炎症和纤维化；4）证实AOPP通过诱导内质网应激导致脂肪细胞炎症和胰岛素抵抗；5）从中药中筛选、纯化了具有抗氧化或抑制NADPH氧化酶的化合物或单体，干预研究证实抑制氧化应激或阻断NADPH氧化酶活化明显改善AOPP导致的肾脏和血管炎症及组织损伤。项目已在包括Kidney Int、ARS等SCI收录期刊发表论著18篇。获广东省科技进步一等奖1 项。获2012年香港肾脏病学会“Chan Woon Cheung Memorial Award”。