内源性大麻素失活系统介导的EMA神经保护作用及其机制

内源性大麻素系统（ECS）包括G蛋白偶联受体CB1和CB2，其内源性配基AEA等和其内源性配基失活系统（含AEA膜转运体AT和AEA水解酶FAAH）。研究表明ECS介导哺乳动物的神经保护作用,抑制ECS的失活系统是有效的神经保护策略。我们前期工作中发现了一系列具有良好神经保护作用的AEA类似物N-脂肪酰氨基酸（EMA）,研究提示ECS的失活系统介导EMA的神经保护活性。本项目拟评价EMA对体内、体外缺血模型的神经保护作用，阐明其通过干预ECS的失活系统实现神经保护的机制及其信号通路。本项目将在EMA的神经保护活性、作用靶点、作用机制等方面的研究有创新发现，亦可发现用于卒中治疗的新的神经保护作用的先导化合物。

内源性大麻素系统（ECS）包括G蛋白偶联受体CB1和CB2，其内源性配基AEA等和其内源性配基失活系统（含AEA膜转运体AT和AEA水解酶FAAH）。研究表明，哺乳动物的神经元损伤时，ECS介导其神经保护作用。干预ECS特别是抑制ECS的失活系统是有效的神经保护策略，具有潜在的临床应用价值。我们前期工作中发现了一系列具有良好神经保护作用的AEA类似物N-脂肪酰氨基酸（EMA）,并发现ECS的失活系统介导这些EMA的神经保护活性。本项目拟系统评价EMA对缺血模型的神经保护作用，阐明其通过干预ECS的失活系统实现神经保护的机制及其信号通路。本项目以典型的脂肪酰氨基酸（EMA）硬脂酰酪氨酸（NsTyr）为研究对象，通过离体和在体实验明确其通过内源性大麻素失活系统介导脑损伤的神经保护作用；揭示其通过抑制ECS失活系统AEA膜转运体AT和AEA水解酶FAAH，增加受损脑组织的内源性大麻素AEA，进一步激活大麻素系统，减少受损神经细胞的凋亡，发挥神经保护作用的新颖机制。本项目证实EMA失活系统是缺血性损伤神经保护的新靶点，并证明NsTyr可通过作用于该靶点发挥治疗脑卒中的作用，NsTyr是保护活性高且毒副作用小的神经保护候选药物。该项目从理论上阐明了ECS失活系统与缺血性脑损伤的神经保护作用之间的关系，明确了干预ECS失活系统对缺血性脑损伤神经保护作用的原理，提供治疗脑卒中的系统生物医学新方案。从应用角度上看，本项目为EMA类化合物的深入应用研究奠定了基础。