肺神经内分泌细胞的生理功能及多潜能性研究

Pulmonary neuroendocrine cells (PNECs) originated from lung progenitor cells during development are scattered in proximal airways. PNECs are associated with a number of lung diseases. The most important clinical connection comes from the speculation that PNECs constitute the cells of origin for small cell lung cancer. PNECs have been proposed to control multiple aspects of lung function including airway oxygen sensing, regulating pulmonary blood flow, controlling bronchial tonus and modulating immune responses. PNECs can give rise to Clara cells and ciliated cells during Clara cell regeneration induced by naphthalene administration. However, underlying mechanism is unknown. In this project, we will focus on PNECs. We will investigate the physiological function of PNECs and delineate the molecular mechanism of the pluripotency of PNECs during lung regeneration. A fundamental understanding of PNEC specification and function will provide key insights into the roles of PNEC in normal homeostasis, lung injury and disease.

肺神经内分泌细胞属于肺上皮细胞，分布在气管与支气管中，与多种新生儿肺部疾病和小细胞肺癌密切相关。通过多年的细胞水平和体外组织培养研究，研究者们推测肺神经内分泌细胞可能在感受血氧浓度、调节肺血流量、支气管收缩、免疫反应中起作用，但这些研究并没有动物模型的体内数据支持。细胞示踪研究发现，在萘造成的肺损伤、再生修复过程中，肺神经内分泌细胞可以直接转分化成Clara细胞与纤毛细胞，具有多潜能性，但其中涉及的分子机制并不清楚。本课题拟通过基因修饰小鼠模型、细胞、分子多研究手段的紧密结合阐明肺神经内分泌细胞的体内生理功能及调控其多潜能性的分子机制。本课题的完成将加深对肺神经内分泌细胞的生物学特性、功能及调控机理的理解，有助于我们对与其相关肺部疾病的认识。

肺神经内分泌细胞是一类非常特殊的肺上皮细胞细胞，来源于肺内胚层，兼具神经细胞及内分泌细胞的特征。肺神经内分泌细胞与多种肺部疾病密切相关，但是对其具体生理功能及调控机理却不清楚。本项目主要通过构建新的基因修饰小鼠模型，并利用遗传学、细胞生物学、分子生物学等多种手段深入理解肺神经内分泌细胞的体内生理功能；解析Notch信号通路对肺神经内分泌细胞多潜能性调控的机理；筛选、分离、鉴定调控肺神经内分泌细胞多潜能的信号通路。在项目实施期间，我们取得了多项重要进展。我们发现在肺损伤修复过程中，肺神经内分泌细胞中Notch信号通路被激活，一部分肺神经内分泌细胞发生转分化。持续激活Notch信号通路极大的增加转分化的进程。我们进一步发现，转录因子ASCL1在Notch被激活时发生降解，并提出了Notch信号通路是发生转分化的充分非必要条件。此外还发现表观遗传因子EZH2和免疫微环境也参与肺神经内分泌细胞转分化过程。这些研究成果大大促进了人们对肺神经内分泌细胞在肺损伤再生中的调控机制的认识，揭示了Notch信号通路在肺神经内分泌细胞转分化中的重要作用，也为肺神经内分泌肿瘤的研究提供了崭新的思路和坚实的理论基础。