MRTF-A与SMYD3相互作用及对肿瘤转移相关基因的转录激活机制研究

MRTF-A是血清反应因子SRF的协同转录因子，最近研究发现其转录调节作用在肿瘤侵袭转移过程中发挥着重要的功能。SMYD3是新近发现的与肿瘤密切相关的组蛋白甲基化酶，我们在前期研究中已率先证明SMYD3与乳腺癌、宫颈癌、肝癌等肿瘤细胞的粘附、转移能力密切相关。在此基础上的进一步分析提示：MRTF-A和SMYD3很可能可形成蛋白质复合物，协同性的激活CYR61等肿瘤转移相关基因的转录表达，从而促进肿瘤转移进程。为确证这一问题，本课题将利用Co-IP、luciferase分析、CHIP等方法，证明MRTF-A和SMYD3在蛋白质水平的相互作用及作用位点；MRTF-A和SMYD3复合物对CYR61等肿瘤转移靶基因的转录激活机制及其对肿瘤细胞粘附、转移能力的影响。本课题将阐明MRTF-A与SMYD3间相互关系，揭示肿瘤转移新的分子机制，从而为其防治提供新的理论基础，并填补该领域国内研究空白。

Myocardin相关转录因子A（MRTF-A）是血清反应因子（SRF）的一种转录辅激活因子。最近的研究表明MRTF-A可能是乳腺的重要调控因子，并且在癌症转移中发挥着重要的作用。然而，组蛋白修饰在MRTF-A依赖性的信号通路及肿瘤迁移中的作用，迄今尚不清楚。在国家自然科学基金项目（NO. 31000343）的资助支持下，我们发现组蛋白甲基化对于MRTF-A介导的细胞迁移相关基因（例如MYL9以及CYR61）上调有着必不可少的作用。进一步研究发现，与癌症发生发展密切相关的SMYD3很可能是MRTF-A介导的靶基因转录激活及乳腺癌细胞迁移中的关键组蛋白甲基化酶。SMYD3的过表达可促进MRTF-A介导的靶基因转录激活以及MCF-7乳腺癌细胞迁移，而当采用特异性siRNAs抑制内源性MRTF-A和SMYD3时则呈现出相反的现象。此外，点突变分析结果显示靶基因的这一转录激活过程一方面取决于启动子近端的MRTF-A结合元件，另一方面SMYD3的组蛋白甲基化活性也发挥着十分重要的作用。本研究揭示了MRTF-A和SMYD3在转录调节及细胞迁移中的新机制，为深入了解乳腺癌转移奠定了新的工作基础。截止目前，本课题共发表文章6篇，其中SCI 4篇、EI 2篇；受邀参编出版专著1部、为数据库撰写综述文章1篇；共有1名博士生、4名硕士生以及3名本科生从中得到了很好的培训锻炼。综上所述，本课题很好的实现了预定的计划目标。