激活星形细胞在肿瘤脑转移抵抗化疗药物的作用及相关分子机制的研究

高达40%的肿瘤患者最终会发生脑部转移。脑转移一旦形成后，患者的中位生存期仅为4-6个月。肿瘤细胞扩散到脑部后，化疗药物即不能有效地杀伤它们。传统观念将脑转移抵抗化疗归因为血脑屏障的阻碍。然而近期研究表明，脑转移肿瘤周围的血脑屏障是被开放的。肿瘤细胞的存活及对化疗的反应均依赖于其所生长的器官微环境。星形细胞，脑器官微环境的稳定者；在发生脑损伤后，星形细胞会被激活并能够保护神经元。通过观察大量的临床标本，我们发现，脑转移肿瘤细胞周围也包绕着许多激活的星形细胞。基于此，我们假设星形细胞也可保护脑转移肿瘤细胞抵抗化疗。我们前期体外研究提示，星形细胞通过间隙交通连接能够保护黑色素瘤细胞抵抗化疗。我们拟申请此次资助，来探索星形细胞保护肿瘤细胞的现象是否具有普遍性（是否也能够保护肺癌和乳腺癌），并通过体内研究来验证该保护作用的分子机制。这一全新机理若得以证实，将有望延长众多脑转移患者以月计量的生存预后

本课题目的是为了研究星形细胞在脑转移瘤抵抗化疗的作用及相关分子机制。课题研究首先证明了星形细胞在体外共培养的情况下，确实能够保护最常见的脑转移瘤细胞（肺癌细胞株与乳腺癌细胞株）抵抗化疗药物的杀伤。其次，通过跨膜实验，发现星形细胞的保护作用是依赖于星形细胞与转移瘤细胞之间的直接接触，而不是通过分泌的细胞因子。再次，通过应用特异的化学阻断剂以及分子遗传手段，表明星形细胞的保护作用是通过星形细胞与脑转移瘤细胞间的间隙交通连接而实现的。最后，运用小鼠颈内动脉注射而建成的脑转移瘤动物模型在体内证明，星形细胞能通过间隙交通连接而保护脑转移抵抗化疗。该课题研究成果为进一步的转化临床应用研究开辟了新的方向。此外，通过本课题，培养了3名硕士研究生，1名博士研究生；发表核心期刊文章2篇，SCI文章1篇（已接受）；晋升副高一名。