自身免疫性疾病相关炎症因子对CD8+ T细胞再次应答的影响

自身免疫病时易反复感染提示机体抗感染特异性免疫应答低下。近年发现，炎症因子显著影响CD8+T细胞的免疫记忆。申请者利用AIRE基因敲除和干燥综合症小鼠模型发现抗感染CD8+T细胞再次免疫应答显著下降。我们提出，自身免疫病发生发展过程中产生的炎症因子可能通过诱导初次应答产生的CD8+T细胞更多向短期存活的效应细胞分化导致再次应答下降，也可能通过诱导CD4+T细胞大量凋亡使CD8+T细胞缺乏CD4+T细胞辅助而导致再次应答低下。本研究拟在检测主要相关炎症因子的基础上，结合相应炎症因子基因敲除小鼠，从CD8+T细胞分化方面以及CD4+T细胞凋亡角度探讨自身免疫性疾病相关炎症因子对CD8+T细胞再次应答的影响和可能的机制。本研究不但有利于揭示自身免疫病患者对病原体易感的原因和机制，为针对性设计增强自身免疫病患者抗感染免疫力的策略提供理论指导，同时可深化对CD8+T细胞免疫记忆形成机制的认识。

自身免疫病情况下的反复感染提示可能机体抗感染特异性免疫应答低下。申请者利用AIRE基因敲除模型发现，无论是李斯特菌感染还是慢病毒免疫，抗原特异性CD8+T细胞的免疫记忆显著减少，CD8+ T细胞再次免疫应答能力显著下降。通过骨髓嵌合小鼠实验发现，体内放射抵抗的Aire表达细胞对于抗原特异性CD8+T细胞的免疫记忆起关键作用。OT1细胞体内过继转移实验和体外T细胞增殖实验表明， Aire 缺失的DC与野生型小鼠来源的DC比较，刺激CD8+ T细胞增殖的能力没有明显差异。分析抗原特异性T细胞的表型发现，免疫应答的不同阶段，Aire KO小鼠抗原特异性CD8+T细胞的KLRG1high细胞比例显著高于野生型小鼠。进一步实验发现，Aire敲除后补体活化更强。在补体成分C3敲除小鼠，抗原特异性CD8+T细胞的免疫记忆显著增多。我们的结果提示Aire缺失或者补体过度活化会导致记忆性CD8+ T细胞显著下降，影响抗感染免疫。