鞘氨醇激酶1(SPHK1)促进甲状腺癌细胞增殖和抗凋亡的机制研究

鞘胺醇激酶1(SPHK1)是一种癌基因，在多种肿瘤中表达升高并参与肿瘤的发生发展，但其在甲状腺癌中的表达情况及生物学功能尚有待进一步研究。本研究将阐述SPHK1在甲状腺癌组织中的表达情况。同时，以SPHK1稳定高表达及表达持续下调的甲状腺癌细胞为模型，通过MMT、软琼脂集落培养、TUNEL及Annexin V结合等方法，研究SPHK1异常表达对细胞增殖及抗凋亡的影响。为明确SPHK1促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡的分子机制，进而通过检测Stat3、FoxO转录活性、Akt、mTOR、Stat3及FoxO蛋白磷酸化水平等验证SPHK1通过调控Akt/mTOR/Stat3及Akt/FoxO信号通路增强细胞增殖和抗凋亡能力的假设。同时在动物模型中研究SPHK1异常表达对肿瘤的生长及抗凋亡的影响。为阐明SPHK1在甲状腺癌发生发展中的作用及相关分子机制提供新的线索，并将为甲状腺癌的治疗提供可能的新靶点。

鞘胺醇激酶1（SphK1）是一种癌基因，在多种肿瘤中表达升高并参与肿瘤的发生发展。本项目发现在甲状腺癌中SphK1表达明显升高并有与肿瘤恶性程度相关的趋势。SphK1通过Akt/GSK3β信号通路影响β-catenin-TCF/ LEF的转录活性，从而促进增殖相关基因Cyclin D1及Myc的表达，进而影响甲状腺癌细胞的增殖。我们还发现SphK1过表达降低人神经胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性，而沉默SphK1则增加胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性。机制研究表明Akt/FoxO3a/Bim信号通路参与了SphK1的上述功能。同时我们还开展了关于miR-218-2、miR-374a及Sp1等在甲状腺癌等肿瘤发生发展中的生物学功能及相关分子机制的研究。发现：1）miR-218-2及其宿主基因SLIT3在甲状腺癌组织中表达明显下调并抑制细胞的增殖及侵袭；2）miR-374a通过调控β-catenin信号通路从而调控乳腺癌细胞的EMT及远处转移；3）Sp1在人脑胶质瘤中高表达并促进人脑胶质瘤细胞侵袭。