基于基因连锁网络的人类线粒体复杂性疾病基因型—表型关联性研究

线粒体功能紊乱与人类多种疾病的发生密切相关，如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和多种癌症。由于线粒体疾病多为复杂性疾病，识别疾病易感基因是生物医学研究领域中难点。而且，线粒体疾病之间是否存在内在的分子联系？有无共享疾病基因和基因相互作用？表型特征是否有相似性？分子联系与疾病表型是否存在偶联？现代高通量技术的快速发展已积累了大量的组学数据，为解答这些问题提供了可能。本项目拟通过整合高度异质的组学数据，开展以下研究：1）扩展人类线粒体蛋白质组，编译包含与线粒体功能紧密关联的"泛蛋白质清单"；2）重建线粒体基因功能连锁网络，注释未知蛋白质功能；3）挖掘线粒体疾病功能子网络，通过网络比较，研究疾病间的分子联系，预测疾病候选基因与相互作用；4）比较疾病表型特征与基因网络，探索分子联系与表型之间的相关性。本项目从系统生物学角度对线粒体的研究，有助于从整体水平加深对线粒体生物学与人类复杂性疾病的认识。

线粒体作为细胞的产能中心、代谢中心和凋亡中心，是真核生物最重要的细胞器之一。线粒体功能损伤导致的能量代谢、物质代谢、细胞凋亡和线粒体形态的紊乱能造成人类多种疾病。研究发现，对人类危害最大的一些主要疾病与线粒体紧密相关，如心血管疾病、糖尿病、多种癌症和神经退行性疾病（阿尔茨海默氏病和帕金森氏病）等。线粒体疾病易感基因的识别和鉴定，疾病的预防和治疗是生物医学研究领域的热点和难点。.构建一份精细的线粒体“蛋白质清单”和蛋白质功能连锁网络图谱是研究线粒体生物学与线粒体疾病的基础。本项目围绕着该目标，从系统生物学角度对以下内容进行了研究。1）扩展人类线粒体蛋白质组，编译包含与线粒体功能紧密关联的“泛蛋白质清单”；2）整合多重组学资源，构建线粒体基因功能连锁网络；3）挖掘线粒体疾病功能子网络，通过网络比较，研究疾病间的分子联系，预测疾病候选基因与相互作用；4）比较疾病表型特征与基因网络，探索分子联系与表型之间的相关性。.经过努力，我们获得了以下重要结果：1）通过整合19个蛋白组学研究结果数据，创建了一份由1086个高可信度蛋白组构成的线粒体蛋白组“清单”，该清单显示比当前的公共可用线粒体蛋白质数据库有着更高的覆盖度和精确性；2）通过整合多层次的组学数据，构建了一份精细的线粒体蛋白质功能连锁网络图谱；3）基于分子网络的方法，对一系列重要的线粒体疾病进行了研究，识别了一些潜在的疾病基因；4）建立了线粒体蛋白质组数据库与线粒体疾病网络分析平台，数据库与分析平台目前已经网络公布（http://bio.scu.edu.cn:8085/MitProNet）；4）对线粒体疾病表型相关性进行了聚类分析，结果虽然表明了使用不同的表型数据存在差异性，但仍有一些线粒体疾病在表型上存在明显的相关性。.我们认为该项目的顺利实施，尤其是构建的线粒体蛋白质数据库与线粒体蛋白质功能连锁网络图谱应该能成为线粒体生物学与线粒体疾病研究的重要资源。本项目对线粒体疾病的研究，识别的一系列线粒体疾病候选疾病基因能为线粒体疾病的实验生物学与临床研究带来新的线索，有助于从整体水平加深对线粒体生物学与人类复杂性疾病的认识。