双重手性纳米硅给药系统的构建及体内外生物学识别特征评价

Biomimetic synthesized chiral nano-silica possess several features, such as helical morphology, porous and controllable structure, stable charateristic, easy to realize surface modification, which rending it abilities to preciselycontrol drug release, improve drug efficiency and reduce toxicity. The project will be conducted from the following four aspects. Firstly, build up chiral nano-silica drug delivery system with adjustable sizeand morphology using biomimetic method based onscientific relationships between structure parameters (charge density, dipole moment etc.) and supermolecular characters with minimum gelation concentration and critical micelle concentration. Secondly, morphology, partical size, pore size and chirality are regarded as indexes to correlate with structure information of chiral nano-silica, further to analyse these differences at the molecular level in order to investigate formation mechanism and principles of chiral nano-silica. Thirdly, chirality of as-synthesized silica can be possibly improved with the second chirality modificationusing small chiral molecules like tartaric acid and amino acid derivativies. Fourthly, drug loading and relase of model drugs using chiral nano-silica as carries will be deeply investigated to explore initial parameters and principles. Lastly, systemic biological evaluation of chiral nano-silica will be developed by investigating chiral recognition and in vivo transport mechanisms with main research contents consisting of combining capacity between hiral nano-silica and histone, in vivo pharmacokinetics and distribution. .Keywords: chiral nano-silica; Biomimetic synthesis; drug release characteristics; chiral recognition, pharmaceutics.

仿生手性纳米硅具有螺旋形貌，多孔，结构精密可控，性质稳定，易于表面功能化修饰等性质，可精确控制药物释放，提高药效，降低毒性。课题从四方面进行研究,第一,将氨基酸衍生物类凝胶因子、手性表面活性剂等模板材料的电荷密度、偶极矩等结构参数和超分子特征与最小胶凝浓度、CMC性质关联，利用仿生手段，构建大小形状可控可调的手性纳米给药系统；第二，以手性纳米硅载体形貌、粒径、孔径、手性等为指标，结合结构信息，建立二者之间的关联，从分子结构层面分析异同的原因，发现手性纳米硅载体的形成机制及规律；第三，通过酒石酸、氨基酸衍生物等手性小分子对手性载体表面的二次手性修饰探究改善载体的手性识别能力的可能性；第四，深入研究手性纳米硅对模型药物的载药和释药特性，探索内在因素及规律；第五，以手性纳米硅与组织蛋白的结合能力，体内药动学及体内分布为主要研究内容探究材料的手性识别和体内转运机制，进行全面生物学评价。

纵所周知，人类自身以及构成人体的组织、细胞以及蛋白、核酸和糖等生物大分子都充满手性。手性药物作用于人体后往往表现为不同药理效应，而非手性药物在人体复杂的手性环境中不具备特异的识别性不能分享手性药物的红利。因此，我们试图构建手性纳米硅载体用于非手性药物或外消旋药物的递送。手性纳米硅除具有传统介孔硅的较大的比表面积、多孔结构、可调的粒径、孔径和形貌以及易于表面功能化修饰等性质，还表现为各个层次的手性特征，包括分子手性、超分子手性、宏观形貌手性。手性可赋予载体载药、释药差异性和生物体内手性识别的特性。本课题的主要研究内容包括以下五个方面：第一，将氨基酸衍生类手性表面活性剂的结构和功能相关联，考察有机官能团、碳链长度和临界胶束浓度（CMC）对构建大小形状可控、可调的手性纳米硅载体的影响；第二，结构和性质息息相关，从分子结构层面分析异同的原因，发现手性纳米硅载体的形成机制及规律。第三，通过手性小分子对手性载体表面进行二次手性修饰探究改善载体的手性识别能力的可能性；第四，深入研究手性纳米硅的载药和释药特性，探索内在因素及规律；第五，手性硅纳米载体的手性识别和体内转运机制评价。其中，不同的表面活性剂形成的胶束间的堆积状态决定了硅的外貌结构，而溶液碱度、有机溶剂的含量和类型会影响表面活性剂的离子化程度，进行影响协同自组装过程。比如，调节体系的碱度可以改变螺旋孔道的有序度和孔道特征，有机溶剂的添加常导致粒径的增大，转速太小不利于成形，较大转速有利于形成三维手性纳米螺丝棒。酒石酸、脯氨酸对手性纳米硅载体表面的进行二次手性修饰可以赋予载体更强的手性识别性；以不同手性模板剂构建不同的超分子手性纳米硅载体。同时，得益于手性纳米硅载体表面易于功能化修饰的特性，构建多种智能型手性纳米硅药物递送平台，包括羧酸响应型、pH/H2O2双重敏感型、GSH敏感型和甲基化手性纳米硅药物递送平台。这些载体可用于提高非手性药物尼美舒利、吲哚美欣和地西泮的递药效率，增加口服生物利用度，赋予外消旋药物布洛芬、氟比洛芬载药和释药差异化和较高的生物利用度。而三维手性硅纳米螺丝凭借其较大的接触面积，较小的截面积，在场粘液中移动速度快、范围广、对肠粘膜的穿透性强，具有克服肠道屏障的优势。