果胶基复合型口服结肠定位给药系统的构建及评价

Improving anti-swelling, erosion resistance and mechanical strength are great challenges in the pectin based Oral Colon-Specific Drug Delivery System (OCDDS). In the present study, 5-fluorouracil (5-Fu), which has disadvantage of short half-life period and large toxin side-effect, will be chosen as model drug. Based on the property of pectin of forming film and providing reactive site, three kinds of nano activated carbon-pectin microsphere will be prepared by using in-situ release method and association method of amidation and in-situ release to overcome the disadvantage above mentioned. On the basis, nano activated carbon-pectin-Eudragit delivery will be prepared to adsorb 5-Fu to form pH/BtOCDDS. Meanwhile, 5-Fu-nano activated carbon-pectin prodrug will be prepared and then coated by Eudragit to obtain POCDDS. The effect of preparation conditions on the structure of OCDDS and delivery will be quested, and then the spherulization will be investigated to achieve the purpose of controllable preparation and obtain property-structure relationship. Through the in vitro and in vivo experiments, the structure-activity relationship between OCDDS and stimulus-response will be studied and the model of intratumor administration will be founded and the rule of targeted sustained-release could be presented. This project will offer theory and technology reference for the preparation of OCDDS, lengthen agricultural industrial chain and promote economic increasing in Xinjiang autonomous region.

针对果胶基结肠定位给药系统（OCDDS）溶胀、溶蚀、强度低等问题，选取5-氟尿嘧啶（5-Fu）为小分子药物模型，利用果胶分子可凝胶成膜并提供活性反应点的特点，引入纳米活性炭内核和Eudragit外壳。利用原位释放法和酰胺化反应-原位释放结合法制备不同纳米活性炭-果胶微球。在此基础上，制备纳米活性炭-果胶-Eudragit载体，利用吸附法获得pH和菌群/酶响应型OCDDS；同时，制备5-Fu-纳米活性炭-果胶前药，并包覆Eudragit获得前药型OCDDS。探索制备条件对微球和OCDDS构建的影响，进行结构表征，阐释反应规律，实现可控制备，获得“质-构”关系。对两类OCDDS依次进行体外模拟和动物活体实验，研究OCDDS与刺激响应之间的“构-效”关系，阐明OCDDS缓释机制，建立瘤内给药模型。通过本研究实施，为研制开发果胶基OCDDS提供参考，有利于延长新疆农业产业链，助力新疆经济增长。

果胶是一种具有生物活性的天然杂多糖，具有明显的生物活性。因此，果胶在药物递送中具有一定的优势。但是，果胶杂多糖结构中丰富的羟基和羧基使得果胶具有良好的水溶性，以其为前驱体制备的缓释载体材料性能有待于提高。基于此，本项目主要开展以下工作。.（1）选取戊二醛和丁二酸酐为交联剂，制备了交联果胶微球，并将其负载双氯芬酸钠。其中样品PG1表现出最好的包封率和载药量，分别是78.81% 和7.78%。在模拟胃液、小肠液和结肠液中的累计释放率分别为 3.04%、3.66%和79.43%。.（2）制备果胶/纳米碳球复合载药系统，用于负载5-FU。与纯果胶膜相比，所有的复合膜体现了更好的包封率和缓释性能。该系统的包封率在30.1%-52.6%之间；在模拟胃液、小肠液和结肠液中，样品C表现出优异的性能，其累计释放率分别是32.17%、22.77% 和63.89%。.（3）制备了改性果胶插层膨润土复合载药系统，用于负载5-FU。XRD结果表明在其复合过程中发生插层反应。性能最优的复合膜具有较高的包封率和载药量，分别是 36.50% 和80.30%；载药量和缓释性能随着MMT用量的增加而提高。细胞毒性试验表明，MMT的加入对果胶的细胞相容性影响较小。.（4）通过Diels-Alder反应制备了可用于药物缓释的自修复水凝胶材料。该水凝胶溶胀率最高可达到3420%，可在37oC下经5 h完成自愈合，具有明显的pH和温度响应性。另外，该水凝胶能够持续实验药物12h以上。小鼠成纤维细胞在经过72 h培养后，存活率依旧高达80%以上。.（5）通过酰腙键交联制备可用于药物缓释的可注射自修复水凝胶材料。该凝胶溶胀率最高可达到4306%；通过体外模拟注射测定其可注射性能；室温条件下，该凝胶经过1.5 h即可自愈完成。且该水凝胶具有良好的温度及pH响应性能。在模拟环境下，该凝胶药物可以缓慢释放12 h以上；该水凝胶材料同时具备高的生物相容性和癌细胞抑制能力。.（6）通过Schiff’s base反应制备了氧化果胶-壳聚糖磁性可注射水凝胶。该水凝胶具有温度及pH双重响应性。在模拟环境下，水凝胶持续释放药物12 h以上。细胞实验表明，纳米氧化铁的加入没有影响其生物相容性，但是提高了其癌细胞抑制能力。