具备类药性质的活性二萜——奇壬醇及衍生物的半合成和免疫药理活性研究

Kirenol, a diterpenoid isolated from traditional Chinese medicine Siegesbeckia pubescens, was tested to be a good lead compound with anti-rheumatism, anti-inflammatory and immunosuppressive activity. Our group have been concentrating on studying the chemical investigation and pharmacological activities of the plant for more than ten years with the help of the foundations like the research of "85" and "95", and the National Natural Science Foundation of China. Previous study showed that kirenol is a promising lead compound for immunosuppressive agents. We have carried out the study on the structure modification of kirenol and found some compounds with better activities in a pharmacological screening. Next, we will study the semisynthesis of kirenol to explore a reasonable synthetic route. And we will conduct the pharmacology study for systemic lupus erythematosus disease. So that we can develop the theory and application foundation for the new drug to treat systemic lupus erythematosus disease. It is an important way to find the qualified clinical candidates from the lead compound which was isolated from traditional Chinese medicine with good clinical basis.

奇壬醇系从常用传统中药——豨莶草中分离得到的具有抗风湿、抗炎、免疫抑制活性的先导化合物。本课题组通过“八五”、“九五”攻关课题，尤其是国家自然科学基金课题的资助，十余年来对该植物的有效成分及药理活性做了深入研究。本课题组前期已经对奇壬醇进行了较为系统的抗炎、免疫抑制活性的研究，发现奇壬醇是一个低毒活性强具备类药性质的二萜类化合物，有开发成新型免疫抑制剂的潜能。通过自然科学基金课题对奇壬醇进行了结构修饰研究，结合药理活性筛选发现了活性更强的分子。本课题的主要研究目的是进行奇壬醇的半合成研究，探索合理的合成反应路线，以及深入的免疫性疾病系统性红斑狼疮的相关药理学活性研究，为将其开发为治疗自身免疫性疾病及系统性红斑狼疮的新药奠定理论和应用基础，从具有较好临床基础的传统中药中寻找先导化合物到发现具有类药性质的、合格的临床候选药物是探索创新药物研究的重要途径和方法。

本项目以豨莶草活性成分——活性二萜类化合物奇壬醇为修饰底物，以1-磷酸鞘氨醇受体（Sphingosine-1-phosphate receptor 1, S1PR1）为靶点，结合针对S1PR1靶点的已上市药物以及处于临床试验阶段的候选药物，参考其结构特点，通过计算机辅助药物设计，指导对奇壬醇的局部改造。共设计合成6个类型奇壬醇衍生物52个化合物，其中新化合物46个，所有合成的化合物均进行了1H NMR, 13C NMR 和HRMS的确证，并进行了化合物旋光和熔点的测定。针对得到的52个化合物进行细胞水平体外活性筛选。首先选择C57系小鼠淋巴结细胞进行增殖抑制活性的测定，同时考虑到药物免疫抑制活性中细胞毒性因素的影响，对待测化合物进行毒性实验。最终得到两个抑制活性较好且毒性低的化合物F-1（IC50=7.64μM）、F-9（IC50=9.82μM），较原型化合物奇壬醇（IC50=59.95μM）活性有了显著提高