新型非那嗪奈类抗脑卒中活性分子的设计、合成和药理活性研究

Fenazinel dihydrochloride was developed by Shanghai Institute of pharmaceutical industry as a new drug against stroke. Preclinical system study indicated that Fenazinel has significant antistroke activity, high safety and less side effects. But in clinical phase I trial, Fenazinel appeared cardiac toxicity. In the earlier study，we found the main metabolite in vivo of Fenazinel named M1 is the leading cause of cardiac toxicity. The binding mode of M1 and the hERG potassium channel are studied..On the basis of previous research, this application research will use computer-aided drug design software to do further structure optimization and transformation of Fenazinel in order to find new active molecules with high activity and low cardiac toxicity. Our study will establish the theoretical foundation and provide research guide for the research of new drugs which can be used in the clinical treatment of cerebral stroke.

盐酸非那嗪奈为上海医药工业研究院自主研发的抗脑中风新药，临床前系统研究表明该药物在动物模型上抗脑卒中活性显著，安全性高，副作用少，但在临床I期试验中盐酸非那嗪奈出现了心率失常等心肌毒性副作用。本课题在前期研究中发现盐酸非那嗪奈在人体内的主要代谢物M1是导致心脏毒性的根本原因，并对其与hERG钾通道的结合模式进行了深入研究。本申请课题在前期研究的基础上，采用计算机辅助药物设计软件对盐酸非那嗪奈进行进一步的结构优化和改造，在保留活性的基础上，降低导致心脏毒性的风险，寻找非那嗪奈类新活性分子,为发现高效、低毒、能安全用于临床治疗的抗脑卒中新化合物奠定理论基础和提供研究指导。

盐酸非那嗪奈为上海医药工业研究院自主研发的抗脑中风新药，临床前系统研究表明该药物在动物模型上抗脑卒中活性显著，安全性高，副作用少，但在临床I 期试验中盐酸非那嗪奈出现了心率失常等心肌毒性副作用。在前期研究中发现盐酸非那嗪奈在人体内的主要代谢物M1 是导致心脏毒性的根本原因，并对其与hERG 钾通道的结合模式进行了深入研究。. 本项目在前期研究的基础上，采用计算机辅助药物设计软件对盐酸非那嗪奈进行进一步的结构优化和改造，在保留活性的基础上，降低导致心脏毒性的风险，寻找非那嗪奈类新活性分子，为发现高效、低毒、能安全用于临床治疗的抗脑卒中新化合物奠定理论基础和提供研究指导。. 研究过程中，项目负责人组织协调，项目组成员相互配合，协同攻关，使得各项工作顺利推进，完成了各项研究任务和目标，获得了较好的研究成果。合成2个结构类型共38个新化合物，并通过体内外抗脑卒中和脑神经保护试验、hERG试验考察了化合物的药理活性和潜在的心脏毒性。其中,化合物SIPI7465具有较好的体外脑神经保护活性和体内延长小鼠存活时间的作用，且潜在的心脏毒性很小，可作为高效、低毒的抗脑卒中活性分子进行深入成药性评价。相关研究成果已申请中国发明专利1项，2篇研究论文已完成撰写，待投稿。新化合物的构效关系研究为进一步设计合成活性更高、潜在心脏毒性更低的活性分子提供了指导。研究成果达到了预期目标。. 目前，脑卒中在我国发病率居高不下，临床上又缺乏安全有效的治疗药物，本项目的研究成果具有自主知识产权，若能发现高效低毒的抗脑卒中新化合物，必将具有广阔的市场前景，产业化后能形成显著的经济效益。