TrxR靶向性的新型硒杂环化合物及其抗肿瘤分子机制

Chemical drug design based on cancer cell signaling pathways has become an important strategy for discovery of targeting anticancer drugs. Thioredoxin reductase (TrxR) has been found overexpressed in many kinds of cancers, which play an important role in regulation of cell cycle progression and proliferation, and has attracted much attention as a novel anticancer drug target. Our previous studies have showed that synthetic selenadiazole derivatives exhibit their anticancer activities by inhibition of TrxR activities with the involvement of p53 signaling pathways. Based on these results, we would examine the interaction between the selenadiazole derivatives and TrxR. The effects of the synthetic compounds on intracellular TrxR activity and related signaling pathways will also be investigated in the present study. Moreover, siRNA technique will also be employed to examine the crosstalk between TrxR and other signaling pathways. It is anticipated that the results from this project may elucidate the role of TrxR in selenadiazole derivatives-induced cancer cell apoptosis, and help in searching for promising cancer-targeting chemotherapeutics with clear target and action mechanisms.

基于细胞通讯的化学药物设计已成为发现靶向性抗肿瘤药物的重要方式。硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在多种肿瘤中高表达，通过多种途径促进其生长和恶化。目前认为TrxR是潜在的抗癌药物分子靶标，以TrxR为靶标发展新型抗肿瘤药物已成为国际上的研究热点。在前期工作中，我们发现硒杂环化合物能通过抑制TrxR活性而发挥抗肿瘤作用。在此基础上，本项目将深入研究硒杂环化合物与TrxR的相互作用机制，考察硒杂环化合物对 TrxR活性的影响，同时应用siRNA技术研究TrxR基因沉默对其下游凋亡信号通路的调节作用，阐述硒化合物对TrxR生物学功能的影响及其对 TrxR下游信号通路的调控作用，从而揭示TrxR在新型有机硒化合物诱导的肿瘤细胞凋亡分子机制中的作用，为寻找和开发出靶点清楚、机制明确的含硒新型抗肿瘤药物或先导药物提供理论和实验依据。

基于细胞通讯的化学药物设计已成为发现靶向性抗肿瘤药物的重要方式。硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在多种肿瘤组织中高表达，通过多种途径促进其生长和恶化。目前认为TrxR是潜在的抗癌药物分子靶标，以TrxR为靶标发展新型抗肿瘤药物已成为国际上的研究热点。在本项目的研究中，我们发现硒杂环化合物能通过抑制TrxR活性而激活p53信号通路，并发挥抗肿瘤作用。在此基础上，我们深入研究硒杂环化合物与TrxR的相互作用机制，考察硒杂环化合物对 TrxR活性的影响，同时应用siRNA技术研究TrxR基因沉默对其下游凋亡信号通路的调节作用，阐述了硒化合物对TrxR生物学功能的影响及其对TrxR下游信号通路的调控作用，揭示了TrxR在新型有机硒化合物诱导的肿瘤细胞凋亡分子机制中的作用，这些结果为寻找和开发出靶点清楚、机制明确的含硒新型抗肿瘤药物或先导药物提供理论和实验依据。此外，我们以有机硒作为配体，合成含硒金属配合物，发现这些配合物具有良好的体内外抗肿瘤活性，并且能逆转肿瘤耐药。基于这些结果，我们还构建了多种功能化的纳米体系，用于解决有机硒及其金属配合物的成药性问题，取得了良好的效果。研究课题后续获得863计划及万人计划青年拔尖人才项目的资助。在Angew Chem Int Ed Engl、Chem Comm及Adv Funct Mater等主流杂志发表论文30篇，申报专利5项，国际专利1项，超过了预期的目标。