p53 靶向性的含硒钌配合物及其抗肿瘤作用机理

Tumor suppressor gene p53 is an important regulator of cell cycle progression, proliferation and apoptosis, and has attracted much attention as a novel drug target. It is becoming an important strategy for cancer therapy by discovery of p53-targeting apoptosis-inducing agents. We have previously found that the use of selenadiazole derivatives as ligands for synthesis of ruthenium (Ru) complexes could achieve anticancer synergism between the ligands and Ru by activating p53 pathway. In this proposal, we will investigate the role p53 signaling pathway in apoptosis induced by selenium-containing Ru complexes. Specifically,the post-translation modification and mitochondria translocation would be examined. The interaction among p53 and MDM2, MAPK at protein and mRNA levels, and the relationship of p53 with intrinsic and extrinsic apoptosis pathways, would be elucidated. It is anticipated that the results from this project may help in searching for promising anticancer agents with clear drug target.

肿瘤抑制蛋白p53 是参与细胞周期调节、控制细胞增殖和凋亡的一个中枢调节分子，通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，是国际上高度关注的新型抗肿瘤靶标。因此，寻找p53靶向性的凋亡诱导剂已成为肿瘤防治的一个重要策略。本课题组在前期工作中发现硒二唑-双苯并咪唑吡啶混配钌配合物能充分发挥硒二唑、苯并咪唑吡啶化合物及钌在抗肿瘤上的协同作用，并通过激活p53信号通路而诱导肿瘤细胞凋亡。本项目拟在此基础上，深入研究p53靶点在硒二唑-双苯并咪唑吡啶混配钌配合物诱导的肿瘤细胞凋亡机制中的作用。重点检测配合物作用下p53的翻译后修饰及线粒体转位情况，并利用Western blot、PCR及siRNA等技术，在蛋白及mRNA 水平上阐述p53与MDM2、MAPK激酶的相互作用，考察其与内源性、外源性凋亡通路的窜扰。本项目的研究结果将为进一步开发靶点清楚、作用机制明确的新型抗肿瘤药物或先导物提供科学依据。

2013-2017年度，本项目进展顺利。主要开展如下工作：基于肿瘤微环境中高表达的NADPH依赖的硒酶硫氧还蛋白还原酶（TrxR）进行靶向设计，并且将其与放射性治疗结合，获得一套关于铁、钌配合物的抗肿瘤活性和作用机制的科学数据，阐明不同凋亡相关信号通路在细胞凋亡机制中的重要作用，同时为其发展成为TrxR靶向试剂并应用于肿瘤的治疗提供了科学的依据。具体开展了一下几个方面的工作：（1）设计、合成、表征三个系列共计二十三个钌-苯并三联吡啶配合物并研究了其体外抗肿瘤活性研究，获得了许多有意义的数据，对其构效关系进行了分析研究。（2）进一步对配合物进行改造设计、合成、表征六个铁（II）邻菲罗啉类配合物，对它们进行体外抗肿瘤活性、抑制TrxR活性和抗新生血管生成研究，获得了许多有意义的数据。（3）接下来对邻菲罗啉配体进行改造，从而获得获得一系列含2，6-二苯并咪唑吡啶，邻菲罗啉及其衍生物的钌（II）混配配合物，通过对这些配合物（1-6）的体外抗肿瘤活性进行筛选。（4）我们设计出了一系列具有较好抗肿瘤活性，能引起DNA损伤，对人体正常细胞杜甫作用较小的钌配合物，并深入探讨其作为放疗增敏剂的作用机制。