α1和β肾上腺素受体调控快激活延迟整流钾电流交叉对话机制的研究

快激活延迟整流钾电流（Ikr）是心肌细胞动作电位复极的重要电流，通道突变致Ikr电流减少是遗传性LQT2的发病因素，许多抗心律失常药物及非抗心律失常药物对Ikr电流的过度抑制是获得性长QT综合症的主要发病机制，也是这些药物致恶性心律失常和心源性猝死的重要原因。最近研究发现应激所致交感神经兴奋后肾上腺素受体的激活可减弱Ikr的大小，易促发恶性心律失常，但其具体的调控机制尚未阐明，心肌细胞上主要存在α1和β肾上腺素受体，我们的前期研究发现分别激活心肌α1和β肾上腺素受体可通过相应的信号通路调控Ikr电流，且两条信号通路均涉了PKC及PKA的激活；故我们提出该假设，即α1和β肾上腺素受体激活后对Ikr电流调控上存在交叉对话，且PKA肌PKC在其交叉对话中可能起着重要的作用，进一步研究α1和β肾上腺素受体激活后对Ikr电流调控，探讨应激促发恶性心律失常的可能机制。

快激活延迟整流钾电流（Ikr）是心肌细胞动作电位复极的重要电流，该通道突变致Ikr电流减少或某些药物对Ikr电流的过度抑制是LQT2或遗传性长QT综合症的主要发病机制。恶性心律失常往往继发于情绪或运动等交感兴奋的情况下，交感神经兴奋激活心肌细胞的α和β肾上腺素受体。目前至少有9种肾上腺素受体已被明确：α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2及β3。人类心肌细胞上主要为α1及β肾上腺素受体，目前关于α1及β肾上腺素受体对心肌细胞Ikr电流的调控意见仍不一致，且关于α1及β肾上腺素受体各亚型对Ikr的调控研究以及之间的交互作用研究甚少。本课题主要研究肾上腺素受体及其亚型对Ikr电流的调控以及相关亚型之间的交互作用。急性分离豚鼠左心室心肌细胞，用全细胞膜片钳技术记录心肌细胞Ikr大小，分别给予不同亚型的α1以及β肾上腺素受体激动剂以及阻断剂，观察不同亚型肾上腺素能受体急性激活对Ikr的影响情况以及它们之间的交互作用。研究发现，（1）分别激活α1和β肾上腺素受体激活后均可降低豚鼠心肌细胞快激活延迟整流钾电流的大小，且该作用主要是通过α1A和β1肾上腺素受体亚型起作用；(2)α1肾上腺素受体的预激活可抑制β1肾上腺素受体激活对Ikr电流的降低作用，β1肾上腺素受体预激活亦可减弱α1肾上腺素受体激活对Ikr电流的降低作用；（3）α1肾上腺素受体通过抑制腺苷酸环化酶活性减弱β1肾上腺素受体对Ikr电流的作用，且该作用依赖于PKC的激活。