群多普利关键中间体的高效合成及其在有机小分子催化的不对称串联反应中的应用研究

This application is intended to develop an efficient asymmetric synthesis of Trandolapril's key intermediate and its application as a proline-type organocatalyst in asymmetric cascade reactions for the construction of cycloparaffins and heterocyclic compounds with multi-stereogenic centers. The designed project features easily available catalysts, high catalytic efficiency and flexible reaction substrates. We have rudimentary carried out the asymmetric synthesis of the above intermediate with up to 85% ee values and applied it and its isomers (trans-perhydroindolic acids) in several organocatalytic asymmetric cascade reactions with promising results (up to 99% ee). Further work is to increase the enantioselectivity of the asymmetric synthesis of Trandopril's key intermediate and the asymmetric catalytic behaviors of several organocatalytic asymmetric cascade reactions.

本申请拟进行抗高血压药物群多普利关键中间体的高效不对称催化合成，并将其作为脯氨酸类手性小分子催化剂，运用于构建多手性中心的脂肪环及杂环化合物的新型不对称串联反应之中。本申请不仅可实现群多普利关键中间体的高效合成，而且所设计的不对串联反应具有催化剂来源方便、反应底物灵活及催化效果好的特点。申请者在前期的工作中，已初步利用不对称催化手段合成出群多普利的关键中间体，产物的选择性已达85%ee以上。该中间体和其对映及非对映异构体（trans-八氢吲哚酸）被应用于几类不对称串联反应中，取得了非常高效的效果 (部分反应选择性已达99%ee)。本申请将在此基础上，进一步提高群多普利关键中间体的不对称催化合成效果，并深入研究其在多种新型不对称串联反应中的催化行为。可见，本申请内容具有较好的技术支持及前期工作基础，具有很好的可行性。

申请者在综合文献和大量实验探索的基础上，选择从关键的反式桥头氢构建入手，设计了群多普利关键中间体（2S,3aR,7aS）-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的全新合成路线并进行了合成工艺优化。该中间体连同其合成过程中同时生成的另外3个副产物（共4个trans-八氢吲哚酸）具有非常独特的结构特征：在脯氨酸的结构基础上，增加了1个刚性六元骈环以及2个反式桥头氢。这使得trans-八氢吲哚酸被作为脯氨酸类手性小分子催化剂在多个不对称催化反应中均取得了高效的不对称催化效果。. 首先，trans-八氢吲哚酸被应用于以环状N-磺酰亚胺和简单醛作为底物的三组分串联反应，合成三手性中心的哌啶类衍生物。对添加剂、温度及溶剂等反应条件进行筛选后，一系列环状N-磺酰亚胺和简单醛都能很好的反应并取得非常好的催化效果(最高达99%的对映选择性、80:20的非对映选择性和89%的收率)。产物的绝对构型通过对催化产物的单晶衍射实验进行了确定，所获得的催化产物可以非常高效地转换为三手性中心的哌啶类化合物。. 其次，通过底物设计，以共轭N-磺酰亚胺与丙醛的不对称串联反应具有生物活性的3-甲基4-芳基取代的哌啶类化合物。系统考察了各种反应条件对催化效果的影响。在优化的反应条件的基础上，几乎所有底物都可取得非常好的不对称催化效果，最高可以取得98%的收率，99%的对映选择性。该反应还可以在较低的催化剂作用下放大到克级规模，同样可以取得很好的催化效果。获得的催化产物通过一步还原就可以获得3-甲基4-芳基取代的哌啶类化合物。. 然而，上述两种构建哌啶类化合物的方法均可获得优异的收率和对映选择性，但非对映选择性不是很理想。在对反应机理进行研究的基础上，设计了环状N-磺酰亚胺和α,β-不饱和醛的不对称串联反应。在优化的催化条件下，几乎所有的底物都可以取得很好的催化效果，最高可以获得99.7%的对映选择性和大于20:1的非对映选择性。催化产物还可以通过对羟基的氧化或还原得到哌啶酮或者哌啶类化合物。. 最后，将八氢吲哚酸应用于环状α-脱氢氨基酮和简单醛的串联反应中，高效构建了三骈环的γ-内酰胺类化合物。在优化条件的基础上，发现几乎所有的底物都可取得非常好的不对称催化效果。最高可以取得95%的收率，94:6的非对映体选择性和99%的对映体选择性。