钙离子模型的发展及其在生物体系计算中的应用

Calcium ions are essential in biological systems, which play crucial roles in muscle contraction, signal transduction in nervous system, cell signaling regulation and cell fate determination, etc. In the last few years, a couple of novel structures of calcium-permeable ion channels have been determined, which make the computational studies on the calcium-related biosystems even more desirable. However, the existing calcium ion models in the classic non-polarizable force fields are very inaccurate in calculating the interaction energies between calcium ions and protein molecules, which hindered the relevant computational studies. Therefore, we propose to develop a new multi-site calcium model, which can not only represent the physical and chemical properties of calcium ions in solution, but also quantitatively calculate the interaction energies between calcium ions and proteins. This will allow many important calcium-related biomolecules to be studied quantitatively with classic molecular dynamics simulations. As a validation, we will apply the new calcium ion model to the calmodulin system, and compare the simulation results to the experimental ones. Furthermore, we will use this new calcium ion model to study the ion permeability, selectivity and gating mechanisms of the thermosensitive TRPV1 channel, in the hope of partially answering the question about how we feel heat.

在生物体系中，钙离子通过与生物分子的相互作用，直接或间接地在肌肉收缩，神经信号传递，细胞信号调节和命运决定等多个关键问题中起到至关重要的作用。近几年来，多个可以转运钙离子的通道结构得到了解析，使得相关生物体系的分子动力学模拟研究变得尤为迫切。然而，目前在经典的不可极化力场中，已有的钙离子模型和参数无法很好的描述钙离子和蛋白质的相互作用。因此，本项目计划发展一个新的多点钙离子模型，使之不仅可以再现钙离子在水溶液中的诸多物理化学性质，而且可以定量地描述钙离子和蛋白质分子的相互作用能，从而使得一系列与钙离子相关的生物分子体系可以在经典力场的框架下进行定量的分子动力学模拟研究。作为验证，我们将把该离子模型应用到钙调蛋白的模拟中并与已知实验结果进行比对。进一步地，我们将利用该离子模型研究TRPV1离子通道的通透性，选择性以及热敏感门控机理，从而尝试解释我们是如何感知到热的。

在生物体系中，钙离子通过与生物分子的相互作用，直接或间接地在肌肉收缩、神经信号传递、细胞信号调节和命运决定等多个关键问题中起到至关重要的作用。然而，在经典的不可极化力场中，之前已有的钙离子模型和参数无法准确地描述钙离子和蛋白质的相互作用，大大阻碍了相关钙离子蛋白体系的计算模拟研究。因此，本项目发展了一个新的多点钙离子模型，使之不仅可以再现钙离子在水溶液中的诸多物理化学性质，而且可以定量地描述钙离子和蛋白质分子的结合焓和自由能，从而使得一系列与钙离子相关的生物分子体系可以在经典非极化力场的框架下进行定量的分子动力学模拟研究。进一步地，我们利用该离子模型研究了包括兰尼碱受体（RyRs）, TRPV1和TRPV6等多个离子通道的钙离子通透和选择机理。我们的研究表明：1）利用默认离子模型，在模拟中无法观测到兰尼碱受体等离子通道的钙离子转运过程，而利用我们的钙离子模型，可以准确地模拟开放态兰尼碱受体的电导率，与电生理实验的测量值达到了定量吻合；2）由于比单价离子更强的静电相互作用，水合钙离子转运时展现出了远程撞击通透机制；3）兰尼碱受体利用较宽阔的前庭区进行钙离子富集，利用狭窄的过滤区进行通透调控，单价离子的存在不会显著影响兰尼碱受体的钙离子转运功能，从而保证了其从钙库中释放钙离子的功能鲁棒性；4）TRPV1具有较弱的钙离子选择性，而TRPV6具有较强的离子选择性。模拟研究发现，这两个离子通道的选择过滤区中有不同数量的钙离子结合位点，从而展现出了迥异的钙离子通透过程和选择机理；5）综合上述结果，本研究认为钙离子通道中的钙离子结合位点的数量及其与钙离子结合的强度，决定了传统意义上人们所认识的钙离子选择性。本项目不但发展了一个具有广泛应用场景的可靠的钙离子模型，而且从分子层面上为理解钙离子通道的二价离子通透性和选择性提供了重要的机理解释，对于全面理解钙离子通道的转运功能具有重要意义。