钒经PINK1/Parkin通路调控气道上皮细胞线粒体自噬加重过敏性哮喘

A large number of epidemiological investigations have shown that exposure to vanadium, an metal component of environmental pollutants, is positively correlated with the occurrence of asthma. As an oxidative metal, vanadium can cause a series of structural and functional damage in mitochondria. Damaged mitochondria are mainly degraded by mitochondrial autophagy, but up to now, it is not clear whether mitochondrial autophagy is involved in the regulation of vanadium-aggravated allergic asthma and its related molecular mechanisms. Our previous studies have shown that vanadium pentoxide can significantly aggravate dust mite-induced pulmonary inflammation in mice, and promote the production of mitochondrial ROS in bronchial epithelial cells and reduce the expression of mRNA of PINK1. Therefore, we suggest that vanadium may aggravate dust mite-induced allergic asthma by regulating PINK1/Parkin-mediated airway mitochondrial autophagy. This project intends to analyze the correlation between allergic asthma and vanadium exposure through epidemiological investigation, and then to answer the key scientific question of the role of mitochondrial autophagy mediated by PINK1/Parkin pathway in vanadium-aggravated allergic asthma through mouse and airway epithelial cell models, combined with molecular biology and Immunology methods such as gene knockout, gas-liquid interface culture and co-culture. It provides potential targets for the treatment of asthma and a new experimental basis for the prevention of asthma under the increasingly aggravated current environment.

大量流行病学调查显示环境污染物钒暴露与哮喘的发生呈正相关。作为一种氧化性金属，钒可以引起线粒体一系列结构和功能损伤。受损的线粒体主要通过线粒体自噬途径降解，但迄今为止，线粒体自噬是否参与调控钒加重过敏性哮喘及其相关分子机制尚不清楚。我们前期研究发现，五氧化二钒可显著加重尘螨诱导的小鼠肺部炎症、促进支气管上皮细胞线粒体ROS的产生和降低PINK1的转录水平。故我们提出“钒可调控PINK1/Parkin介导的气道上皮线粒体自噬加重尘螨诱导的过敏性哮喘”的假设。本项目拟通过流行学调查，分析过敏性哮喘与钒暴露的相关性，然后通过小鼠和气道上皮细胞模型，结合基因敲除、气液界面培养和共培养等分子生物学和免疫学方法，旨在回答PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬在钒加重过敏性哮喘中的作用这一关键科学问题，为针对哮喘的治疗提供潜在靶点以及为当前环境日益加剧下哮喘的预防提供新的理论依据。

近几十年来，过敏性哮喘的发病率在全世界范围内呈逐年上升的趋势，且大量的流行病学调查表明环境污染物是哮喘发病率增高的主要危险因素。流行病学调查和动物实验研究均表明，环境污染物PM2.5的金属和芳香烃类组成成分可以影响过敏性呼吸系统疾病的严重程度。本课题主要从气道上皮的角度，研究了环境污染物PM2. 5的金属钒和苯并芘组成成分对尘螨诱导的过敏性哮喘的影响及其分子机制。首先通过构建小鼠哮喘模型发现，五氧化二钒（V2O5）与尘螨（HDM）联合暴露可以加重HDM诱导的肺部炎症和气道重塑。然后体内和体外研究均表明，V2O5与HDM联合暴露可以促进HDM诱导的ROS产生和促炎性细胞因子的分泌，且抗氧化剂能减轻V2O5与HDM联合暴露诱导的气道炎症和气道重塑，表明ROS通路在钒加重过敏性气道炎症和气道重塑过程中发挥重要作用。同时，我们也构建了苯并芘（BaP）联合Derf1诱导的小鼠哮喘模型。在该模型中，我们发现BaP联合暴露可以通过促进Derf1诱导的TGFβ1分泌及其信号通路的活化，进而显著加重Derf1诱导的过敏性肺炎，且AhR-RhoA信号轴在该过程中起着关键作用。以上结果验证 了尘螨过敏性哮喘发病中“环境污染物的诱发及叠加效应假说”。此外，我们也通过构建肺泡II型上皮细胞AhR条件敲除小鼠，探讨了肺泡II型上皮细胞AhR在过敏性哮喘中的作用。通过采用蟑螂过敏原（CRE）构建小鼠哮喘模型，研究发现肺泡II型上皮细胞AhR在CRE诱导的过敏性气道炎症中发挥保护作用。进一步研究发现，肺泡II型上皮细胞中的AhR可以抵抗CRE诱导的自噬，而抑制自噬可以减轻CRE诱导的过敏性气道炎症。这表明肺泡II型上皮细胞可以通过调控自噬进而在过敏性气道炎症中起保护作用。综上所述，以上结果进一步回答了环境污染物可以加重过敏性气道炎症这一关键科学问题，为针对哮喘的治疗提供了潜在的靶点，也为当前环境日益加剧下哮喘的预防提供了新的理论依据。