新型炭疽芽胞杆菌双特异抗体的功能和机制研究

Bacillus anthracis, the causative agent of anthrax spreading in the worldwide with a critical high mortality rate, is always controlled and prevented as a kind of biological agent. In the previous research of our team, we obtained several monoclonal antibodies (mAbs) against anthrax protective antigen (PA) from a vaccine-immunized donor. We found that the combination of two non-neutralizing mAbs, 2A6 and 8A7, could protect rats against lethal toxin challenge. The research on neutralizing mAbs of anthrax has been fulfilled, nonetheless, there is little focus on mAbs and bispecific antibodies (BsAbs) targeting the non-neutralizing epitopes. In this research, we will construct BsAbs combining non-neutralizing mAbs 2A6 and 8A7. The neutralizing capacity of BsAbs will be measured; the neutralizing mechanism of BsAbs will be evaluated; and the antigen epitopes of 2A6 and 8A7 will be determined. This research aims to offer new choice for anthrax therapeutics and epitope-based PA vaccine, and help the bio-defense and anti-terrorism against man-made mutation of neutralizing epitope of anthrax.

炭疽芽胞杆菌是一种在世界范围内流行的人畜共患致死性极强的烈性病原体。炭疽杆菌的芽胞具有极强的存活能力，是一种潜在的生物战剂。我们的前期工作中，从人体内筛选了多株抗炭疽毒素PA的单克隆抗体，我们发现其中单抗2A6和8A7单独使用时在动物体内无法提供保护，而将两株单抗混合时可以协同发挥良好的动物保护效果。虽然炭疽中和单抗药物的研发早已成为研究热点，但是针对这种非中和表位的炭疽单抗和双特异抗体药物的研究却罕见报道。本申请拟将两株针对非中和表位的单抗2A6和8A7组合，构建新型双特异抗体分子，评价双特异抗体的保护效果，探究双特异抗体的中和机制，并鉴定单抗2A6和8A7针对的两个非中和表位。本研究结果将为炭疽治疗提供候选药物，为炭疽表位疫苗设计提供参考，也将为人为的突变改造炭疽PA中和表位的生物防控和反恐提供帮助。

炭疽芽胞杆菌是一种在世界范围内流行的人畜共患致死性极强的烈性病原体。炭疽杆菌的芽胞具有极强的存活能力，是一种潜在的生物战剂。我们从免疫了炭疽疫苗的人体内筛选了多株抗炭疽毒素PA的单克隆抗体，发现其中单抗2A6和8A7单独使用时在动物体内无法提供保护，而将两株单抗混合时可以协同发挥良好的动物保护效果。本研究将两株针对非中和表位的单抗2A6和8A7组合，构建了一种由两个炭疽非保护性抗体组成的新型双特异保护性抗体，构建的双特异抗体由抗炭疽杆菌PA抗原两个不同表位的可变区串联组成，引入了新的中和机制，具有浓度依赖的furin酶切PA83抑制活性以及LF切割MEK抑制活性，具有比亲本抗体单独或者混合使用更显著的抗体中和活性和动物保护率，在制备用于治疗和预防炭疽芽胞杆菌感染疾病药物中的良好应用前景，为炭疽治疗提供候选药物，为炭疽相关的生物危害防控提供帮助。