HSPB1、APEX1和TP53基因遗传变异与焦炉工DNA损伤的关联性研究

焦炉逸散物中含有大量致癌性多环芳烃类化合物（PAHs），在不同的环境暴露水平下，由于机体的遗传背景不同，PAHs造成的焦炉工DNA损伤程度存在着明显的个体差异。基于本课题组前期对HSPB1基因-1271G>C多态与207例焦炉工DNA损伤水平的关联研究结果，本项目拟以1200例焦炉作业工人及600例非炼焦区对照工人为研究对象，在测定炼焦作业区的代表性工作岗位和对照区空气样本中17种代表性PAHs含量和个体PAHs内暴露标志物（尿1-羟基芘和血浆BPDE-白蛋白加合物）水平的基础上，分析环境应答基因HSPB1及与其相互作用的DNA修复基因APEX1和DNA损伤应答基因TP53遗传变异单独作用、基因-基因、基因-环境联合作用在影响焦炉工DNA损伤程度中的主效应和交互效应。本项目将为焦炉工高危人群的筛检和早期健康防护提供科学依据和理论基础。

本项目严格按照课题计划书进行，课题成员圆满完成了研究任务，并进行了研究内容的扩大和延伸。我们在武汉钢铁集团焦化厂开展了1700多焦炉厂工人的职业健康体检工作，建立了这些工人的人口学资料数据库和生物样本库。我们检测了职业人群作业环境中16种PAHs水平；检测了工人尿10种PAHs代谢产物和血浆BPDE-白蛋白加合物水平分别作为非致癌性和致癌性PAHs的内暴露剂量标志物；检测尿中8-OHdG和8-iso-PGF2α作为DNA氧化损伤和脂质过氧化指标；采用外周血淋巴细胞彗星试验和双微核试验评价个体的遗传损伤程度。取得了以下研究成果：（1）对1333例工龄1年以上的男性工人进行分析发现，机体的尿PAHs代谢产物和血浆BPDE-白蛋白加合物与尿8-OHdG和8-isoPGF2α水平之间具有明显的剂量-效应关系(Environ Sci Technol. 2013)；（2）我们在焦炉工人群中检测了HSPB1、TP53和APEX1基因共5个SNPs，分析发现APEX1基因rs1130409Glu等位基因与PAHs暴露在提高外周血淋巴细胞双微核率上具有协同作用，进一步的肺癌病例对照研究发现rs1130409Glu等位基因与吸烟在提高肺癌发生风险上具有相加交互作用（Mol Carcinog. 2014）；（3）发现CYP2B6基因的多态性改变可以影响焦炉工的血浆BPDE-Alb加合物和工人的DNA损伤水平（Toxicol Lett. 2012）；（4）发现携带miR-146a前体区域rs2910164CC基因型工人的微核率（4.38±3.46）与携带野生型rs2910164GG基因型工人的微核率（4.02±3.09）相比显著增加，并有明显的等位基因剂量效应关系（中国预防医学杂志. 2013）；（5）对不吸烟不饮酒的272名男性和206女性焦化厂作业工人分析发现，在办公室、辅助车间和焦炉车间工作的女性工人的8-OHdG和外周血淋巴细胞微核率均高于同一工作场所的男性工人，即女性对PAHs暴露导致的遗传损伤较男性更为敏感（Environ Mol Mutagen. 2014）；（6）使用不同剂量的炉底、炉侧和炉顶的焦炉逸散物中的有机成分（主要为PAHs）染毒体外培养的HepG2细胞，24小时后HepG2细胞出现DNA链断裂和染色体损伤（Environ Toxicol Phar. 2014）。