DNA修复基因遗传变异与食管癌放疗疗效和预后的关系

放射治疗是目前治疗食管癌的主要手段之一，但疗效有显著的个体差异，其原因并未阐明。由于没有可预测疗效的客观指标，常常造成不同病人的过度治疗或治疗不足。针对这个临床上的实际问题，本项目拟研究DNA放射损伤修复通路关键基因遗传变异与食管癌放疗疗效的关系。首先拟筛选ERCC1/XPF、ATM 、XPA、XPC、XPD、XRCC1、XRCC2、XRCC4、RAD51、RAD5等基因的遗传变异，再进行较大规模（300个食管癌患者）的前瞻性关联研究，分析这些基因遗传变异对食管癌患者放疗疗效以及治疗后生存时间的影响，然后以生物化学和分子生物学方法探讨所发现的与放疗敏感性相关的遗传变异对基因表达的影响等作用机制。本研究的目标是阐明DNA修复基因遗传变异对食管癌放疗疗效个体差异的影响及作用机制，发现可用于预测疗效的标志，为进一步研究食管癌的个体化放疗提供基础。

放射治疗是目前治疗食管癌的主要手段之一，但疗效有显著的个体差异，其原因并未阐明。由于没有可预测疗效的客观指标，常常造成不同病人的过度治疗或治疗不足。针对这个临床上的实际问题，本项目首先采用候选基因策略挑选33个DNA修复通路基因功能性遗传变异和细胞周期调控及炎症相关基因遗传变异作为候选SNP位点。其次，在已经入组完成规范治疗和疗效评价及随访的342例食管癌放化疗患者中，初步分析这些基因遗传变异对食管癌患者放疗疗效以及治疗后生存时间的影响。本研究发现3个SNP位点（TGF-β1 –509C/T、P53 rs1042522和ERCC1 rs3212986）与食管鳞癌患者放疗近期疗效相关，还发现4个SNP位点与患者预后生存相关，包括CCND1编码区rs9344、TGFβR2内含子区rs4522809、ATM内含子区rs664143和ATM内含子区rs373759。第三，继续在入组412例III-IV期食管癌病例中（266例接受单纯放疗和146例同步放化疗）分析ATM rs664677、rs664143、 rs189037和rs373759四个标签SNP与患者预后相关性，首次发现ATM rs664143和rs664677两个SNP与食管癌放疗患者总生存显著相关。携带ATM rs664143 AA或GA基因型患者中位生存时间14.0个月，比GG基因型患者中位生存时间21.0个月短7.0个月（P = 0.011），死亡风险增加（HR=1.45, 95% CI=1.11-1.90）。携带ATM rs664677 CC或TC基因型患者中位生存时间14.0个月，比TT基因型患者中位生存时间24.0个月短10.0个月（P = 0.003），死亡风险增加（HR=1.55, 95% CI=1.15-2.08）。第四，本项目还在525例食管癌术后放疗病例中开展预后全基因组关联研究，发现位于KIT基因上游22KB处rs11722325与患者预后生存相关。与携带rs11722325 AA基因型患者中位生存期46.0个月相比，AC或CC基因型患者分别缩短17.0个月和27.0个月，携带C等位基因患者死亡风险增加。该SNP相关生物学功能研究正在进行中。我们的研究结果具有成为食管癌个体化放疗疗效及预后标志物的潜在应用价值。为进一步研究食管癌个体化放疗提供基础。