miR-125a-5p调控胶质瘤能量代谢的分子机制研究

Gliomas are the most common types of malignant brain tumors and global difficult problems in the neurosurgical and oncological fields. The change in the way of energy metabolism is one of the most important biological characteristics of gliomas. The inhibition of the specific metabolic pathways and production of metabolites may effectively prevent the glioma growth. However, its regulatory mechanisms remain answered, and it still needs further investigation. Many studies have indicated that microRNA is an important regulatory factor of the energy metabolism. Based on screening the differentially expressed miR-125a-5p in glioblastoma, we will for the first time test the hypothesis that miR-125a-5p in gliomas could promote the initiation and development of gliomas via direct and indirect regulation of the critical regulatory enzymes of energy metabolism and metabolic pathways. We also shall determine the expression of miR-125a-5p in the tissues,blood and CSF of patients with the different grades of gliomas. We will then validate whether miR-125a-5p could influence glioma energy metabolism and biological behaviors in vitro and in vivo models. We will explore the molecular mechanisms of miR-125a-5p on regulation of glioma energy metabolism via the combinational approach of bioinformatics and metabolomics. This study will provide novel insights into the new regulatory mechanisms of energy metabolism in gliomas and understanding the association between other tumors and energy metabolism.

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，也是神经外科和肿瘤科学研究领域面临的世界性难题。能量代谢方式的改变是胶质瘤等恶性肿瘤的重要生物学特征之一，抑制其特异性的代谢途径/代谢产物的生成能够有效阻止其生长，但其调节机制有待进一步研究。许多研究表明microRNA是能量代谢的重要调控因子。本项目是在对胶质瘤microRNA差异表达筛查的基础上，首次提出胶质瘤中miR-125a-5p通过直接或间接调控能量代谢的关键酶以及代谢通路进而抑制肿瘤发生发展的假说；拟检测miR-125a-5p在不同级别胶质瘤组织、血液及脑脊液中的表达；在体外和体内模型上证实miR-125a-5p影响胶质瘤能量代谢和肿瘤生物学行为的作用；结合生物信息学和代谢组学的方法，探讨miR-125a-5p调控胶质瘤能量代谢的机制；本研究将会对揭示胶质瘤能量代谢调控的新机制和理解其他肿瘤与能量代谢的关系提供新思路。

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，也是神经外科和肿瘤科学研究领域面临的世界性难题。能量代谢方式的改变是胶质瘤等恶性肿瘤的重要生物学特征之一，抑制其特异性的代谢途径/代谢产物的生成能够有效阻止其生长，但其调节机制有待进一步研究。. 本项目通过一系列研究发现miR-125a-5p，miR-143,miR-106a，miR-577，miR-196a，miR-212-3p等多个微小核苷酸在胶质瘤中的表达，证实了这些小分子通过影响代谢或其他多种分子机制和途径作用于胶质瘤细胞的增殖，凋亡或胶质瘤干细胞的自我更新等生物学行为；总结了癌细胞葡萄糖代谢重编程的分子基础，肿瘤微环境特别是代谢微环境调控细胞可塑性的分子机制；阐明了甲硫氨酸代谢通路依赖自噬和ROS调控胶质瘤细胞增殖的分子机制；首次揭示低糖应激代谢微环境下，PERK沉默阻断AKT磷酸化激活及HK2的线粒体转位，从而抑制胶质瘤细胞生长等细胞行为的机理；利用代谢组学技术对人源胶质瘤组织进行了系统分析，发现了多个差异表达的代谢小分子，首次证实亚牛磺酸通过竞争性抑制脯氨酰羟化酶2激活缺氧信号通路，并促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭；与此相反，亚牛磺酸的氧化代谢产物牛磺酸，会降低细胞内亚牛磺酸水平，导致胶质瘤细胞的生长停滞。本项目还在以上研究的基础之上，根据研究中发现的新线索和问题，不断拓展和进行深入研究，发现三氧化二砷，盐酸去氢骆驼蓬碱及Quercetin等化合物抑制胶质瘤或胶质瘤干细胞增殖等的分子机制；以及低剂量三氧化二砷和Calcitriol提高5-氨基乙酰丙酸诱导的原卟啉IX在人类胶质瘤中的堆积及光动力学治疗作用，分别回顾性分析了5-氨基乙酰丙酸在胶质瘤切除中的作用以及EGF +61G/A的多态性与胶质瘤的恶性程度的相关性等。总之，本项目取得了多个原创性的研究结果，完善了胶质瘤代谢理论，同时为寻找胶质瘤治疗的新靶点提供了理论依据。