lncRNAENST00000425636作为ceRNA调控miR-125a-5p促进三阴乳腺癌细胞增殖的分子机制

The competitive endogenous RNA (ceRNA) hypothesis suggests that the regulation of miRNA based non-coding RNA networks is crucial to the maintenance of cell survival. Triple-negative breast cancer(TNBC), which has the characteristics such as high recurrence, low cure rate and no effective drugs, makes it a serious threat to the health of women. Its occurrence and development is closely related to the abnormal expression of non-coding RNAs. As an important tumor related miRNA, miR-125a-5p plays an important role in the development of tumor. Our previous study found that miR-125a-5p was downregulated in TNBC tissues than normal tissues, but lncRNAENST00000425636 was upregulated in the same tissues. By high-throughput sequencing, bioinformatics analysis, and our results, we found that there might be a relationship between lncRNAENST00000425636 and miR-125a-5p. And miR-125a-5p may be acted as a tumor suppressor in TNBC. Our research will explore the mechanisms of lncRNAENST00000425636, which promotes TNBC develop as a ceRNA. And our study will provide a new strategy for the treatment of TNBC.

竞争性内源RNA（ceRNA）假说，认为以miRNA为主的非编码RNA网络调控对细胞维持稳态至关重要。三阴乳腺癌具有高复发性、治愈率低及无有效治疗药物等特点，是严重威胁女性健康的杀手，其发生发展与非编码RNA异常表达密切相关。miR-125a-5p在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。本课题前期研究发现miR-125a-5p在三阴乳腺癌组织中低表达，并能抑制动物体内肿瘤的生长；经高通量测序、生物信息学分析，并综合文献及实验结果，发现lncRNAENST00000425636与miR-125a-5p存在结合位点，且在三阴乳腺癌组织中高表达；两者可能通过一定的调控机制影响下游信号通路。本研究拟证明该lncRNA可作为ceRNA竞争性结合miR-125a-5p，从而取消miR-125a-5p对下游靶基因的抑制作用，进而促进三阴乳腺癌的增殖；并尝试探索相关分子机制，为三阴乳腺的治疗提供新的策略。

1.竞争性内源RNA（ceRNA）假说，认为以miRNA为主的非编码RNA网络调控对细胞维持稳态至关重要。乳腺癌是严重威胁女性健康的杀手，其发生发展与非编码RNA异常表达密切相关。miR-125a-5p作为一个重要的肿瘤相关miRNA，在调控肿瘤发展中发挥重要作用。本项目研究发现miR-125a-5p在乳腺癌组织中低表达，且通过调控促癌因子BAP1的表达，抑制乳腺癌细胞增殖并促进细胞凋亡；经高通量测序、生物信息学分析，并综合文献及实验结果，发现lncRNAENST00000425636即lncRNA CERS6-AS1与miR-125a-5p存在结合位点，且在乳腺癌组织中高表达，通过细胞增殖、凋亡、动物实验及组织样本实验，从体内外水平证明CERS6-AS1可作为ceRNA竞争性结合miR-125a-5p，从而取消其对BAP1基因的抑制作用，进而促进乳腺癌的增殖并抑制了凋亡，该研究成果发表在《Molecular Carcinogenesis》及《Journal of cellular biochemistry》期刊上。2.肺癌是全世界致死率及致病率最高的癌症之一，本研究通过双荧光素酶报告基因实验及细胞功能实验发现miR-593-5p通过调控PLK1基因的表达抑制了肺癌细胞的增殖，该研究成果发表在《Pathology Research and Practice》期刊上。3.通过顺铂刺激肺癌A549细胞后，发现miR-125b-5p表达量升高，进一步研究发现miR-125b-5p可能作用的靶基因是CREB1，通过双荧光素酶报告基因实验、CCK-8实验、细胞凋亡实验及动物实验，发现其通过调控CREB1基因的表达，影响了肺癌细胞对顺铂的敏感性，该研究成果已投稿。4.对测序结果进行重新筛选后，发现一个新的lncRNA ENST00000370438，并对其在乳腺癌中的功能及具体机制进行了初步探讨。5.另外，本研究还合成了一系列螺旋吲哚类化合物，并初步探索了该系列化合物抗肿瘤活性及作用机制，下一步将深入研究该系列化合物抗乳腺癌的作用机制，以期为乳腺癌的治疗提供新的药物，该研究成果发表在《Journal of Heterocyclic Chemistry》期刊上，授权专利3项，发表CSCD收录论文2篇。