酸性鞘磷脂酶缺陷导致神经退行性病变的分子机制

尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease，NPD)临床上以A型和B型最为多见,主要是由于酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase,ASMase)缺陷导致溶酶体内贮积大量未代谢的鞘磷脂，影响内脏系统及导致神经系统退行性变。鞘磷脂是细胞膜的重要组成部分，鞘磷脂的贮积如何导致神经系统的退行病变，有无其他因子相互作用，为什么在B型NPD中无神经系统症状等问题一直悬而未决。果蝇以其独特的分子遗传学优势成为研究人类神经退行性疾病的理想模型。本研究拟构建果蝇的ASMase基因敲除和不同位点基因突变模型，利用RNAi和过表达鞘磷脂合成酶减少和增加果蝇体内的鞘磷脂，观察鞘磷脂的贮积状况以及对生长发育和神经系统发育的影响，在此基础上利用过表达株系（EP-line）进一步筛选对ASMase有调控作用的基因。本研究结果对于进一步阐述鞘磷脂贮积导致神经退行性病变的分子通路具有重要意义。