计算机模拟蒽环类抗癌药物与DNA相互作用的分子对接模型研究

蒽环类抗生素，如柔红霉素、阿霉素等是多年来成功应用于临床的抗癌药物。DNA是重要的生命遗传物质，是细胞和病毒的重要组成部分，它不仅起携带和表达遗传信息的作用，而且决定着细胞的种类和功能。本项目主要利用荧光光谱、圆二色谱、红外光谱等技术手段获得有效的数据信息，经量化计算，根据Amber4.0力场，用AutoDock3.05程序和拉马克遗传算法等，在Silicon Graphics Ocatane2工作站上模拟蒽环类药物和DNA相互作用的对接模型，由对接模型考察具有各种官能团的蒽环类药物与DNA的作用模式，确定其与DNA相互作用的位点，揭示蒽环类药物与DNA相互作用的规律，探讨蒽环类药物与DNA相互作用与不同官能团蒽环类药物的构效关系。本项目的研究目的是在分子水平上为设计合成具有新功能结构的蒽环类药物及蒽环类药物对DNA的不同作用方式、药理作用以及其临床应用等研究提供重要的信息和依据。

研究不同分子结构和不同官能团的蒽环类抗癌药物及衍生物与DNA及蛋白质相互作用规律，进一步从分子水平上指导设计合成新的具有更强抗肿瘤和抗病毒等生物活性的蒽环类新药，是一项具有重要科学意义和应用前景的工作。本项目利用谱学技术、DNA解链和粘度等热力学技术，并结合计算机模拟分子对接模型新技术，系统地进行了如下研究工作。1. 首次系统地研究了具有不同功能结构取代基的蒽环类抗癌药物及中间体与小牛胸腺DNA的相互作用，以及它们之间结合力的性质、大小和主要相互作用方式，结合后引起的热力学函数的变化并确定了分子间主要作用力类型。所得实验数据经量化计算，根据Amber 4.0力场，用AutoDock 3.05程序、Sybyl 6.9和拉马克遗传算法等，在Silicon Graphics Ocatane 2 工作站上利用计算机模拟新技术模拟了蒽环类药物和DNA相互作用的对接模型，形象地表示出活性药物小分子与DNA 的结合特征，由对接模型考察具有各种官能团的蒽环类药物与DNA的作用模式，确定其与DNA相互作用的位点，其结果与光谱法基本一致。探讨了不同官能团蒽环类药物与DNA相互作用的作用机理。2. 随着人们对金属配合物药理作用的认识进一步深入, 新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来。为拓宽研究领域，增加研究了有机金属配合物与DNA相互作用。3. 为深入研究不同官能团蒽环类药物与DNA相互作用的作用规律并与上述研究工作对比，增加研究了系列蒽环类药物及核苷类药物衍生物与蛋白质相互作用，并得到一些有意义的结果。4. 为了深入研究药物及衍生物与蛋白质的相互作用，进行了以蒽环类药物及活性小分子为探针测定蛋白质含量的研究。通过考察酸度、缓冲溶液用量、离子强度以及温度等因素对蛋白质测定的影响，确定了最佳测定条件，并进行仪器参数的选择等，建立了完善的测定方法。这些方法具有简单、快速、灵敏度较高、线性范围宽、精密度及回收率较好等优点，可直接用于生物样品中蛋白质总量的测定。