交感神经对血管钙化的调控作用及其机制研究

Vascular calcification (VC) is the independent risk facor of cardiovascular events. However, there is still absence of effective therapy for VC. VC is a active and precise regulated process. The effect of nervous regualtion on VC is still underlies. We hypothesized that the activation of sympathetic nervous system induced by inflammation in central nervous system contribute the pathogenesis of VC via regulate endoplasmic reticulum stress (ERS). Our investigation includs the temporal association of sympathetic nervous activation, ERS and VC; the effect of various signal pathway in ERS on the exacerbated role of sympathetic nervous in VC; the signaling transduction pathway involved in the modified effect of sympathetic nervous on ERS and VC; the effect of inflammation occured in cenctral nervous system on over-activation of sympahtetic nervous during VC. We aimed to reveal the modfied effect of sympathetic nervous on VC, and the mechanism of sympathetic nervous in cetral nervous system, which might throw high light on the prevention and therapy of VC.

血管钙化(Vascular calcification，VC)是心血管事件的独立危险因素，但临床上仍然缺乏针对其的有效治疗方法。VC是一个主动的高度可调控的病理生理进程，但神经调节在VC中的作用还未阐明。我们假设VC时中枢炎症反应导致交感神经过度激活，通过调控血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell，VSMC)内质网应激反应(Endoplasmic reticulum stress，ERS)促进VC发生。拟进行四方面研究：1 VC时是否存在交感神经的过度激活，以及交感神经激活、ERS和VC三者的动态变化；2 ERS不同信号通路在交感神经调控VC中作用；3 交感神经调控ERS进而影响VC的信号转导通路；4 VC时中枢炎症反应对交感神经紧张性的作用。阐明交感神经过度激活对VC的调控作用及其分子机制，以及交感神经过度激活的中枢炎症机制，为VC的防治提供新的靶点。

血管钙化(Vascular calcification，VC)是心血管事件的独立危险因素，但临床上仍然缺乏特异性的治疗方法。为探讨交感神经的过度激活参与了血管钙化的发生发展，并深入研究交感神经对血管钙化调控作用的详细分子机制，以及交感神经紧张性增强的中枢机制，我们围绕以下三个方面进行了研究：1) 围绕交感神经在血管钙化过程中的作用，研究发现钙化过程中存在交感神经的过度激活以及血管壁α1肾上腺素能受体的上调，抑制交感神经传出冲动可有效抑制血管钙化，而交感神经节后纤维神经递质去甲肾上腺素可促进钙化程度，上述作用可能通过内质网应激实现。2) 围绕内质网应激在血管钙化过程中的作用，研究发现平滑肌细胞内质网应激与自噬间的相互作用参与血管钙化的形成，抑制内质网应激可有效改善血管钙化。3) 围绕交感神经活性的调控机制，研究发现延髓头端腹外侧区GRP14/ERK信号通路和颈动脉窦压力感受器的γ-氨基丁酸受体、ATP敏感钾通道、L型钙通道等参与交感神经传出冲动的调控。通过上述研究发现：1) 交感神经的过度激活通过释放去甲肾上腺素作用于α1肾上腺素能受体，促进平滑肌细胞表型转化和钙化。首次阐明了交感神经活性在血管钙化中的关键作用，加深了对于血管钙化发生机制及其神经调控的认识。阻断交感神经的过度兴奋可能成为血管钙化防治的新策略，通过中枢抑制交感神经的激活或者通过外周阻断平滑肌细胞肾上腺素能受体的激活均可能成为防治血管钙化的有效靶点。2)内质网应激激活促进血管钙化的发生发展，无论是平滑肌细胞内自噬的激活，或者是细胞外活性多肽apelin通过APJ/PI3K/Akt信号通路，均可有效抑制内质网应激水平，改善血管钙化。进一步阐明了调控内质网应激可成为防治血管钙化的有效策略，自噬激动剂、apelin受体激动剂或者PI3K/Akt信号通路激动剂均可能成为防治血管钙化的有效药物。