生物活性多肽Apelin在血管钙化中的作用及其机制

血管钙化是多种血管疾病的共同临床病理表现，是导致死亡和心血管事件的重要危险因子。apelin是内源性生物活性多肽，具有调节血管收缩舒张、血管平滑肌细胞以及成骨细胞增殖和凋亡等多种生物学作用，参与多种血管钙化相关疾病。预实验结果显示，钙化血管apelin mRNA表达上调，APJ蛋白表达下调，apelin 10-9 mol/L促进而10-7 mol/L抑制血管钙化和平滑肌细胞表型转化。为证实apelin-APJ系统在血管钙化和细胞表型转化过程中的调节作用，阐明其作用机制，拟进行四方面研究：血管钙化和表型转化过程中apelin、APJ表达改变；apelin-APJ系统在血管钙化和表型转化过程中的调节作用及其信号转导通路；以骨形成蛋白和基质Gla蛋白为靶点，研究apelin调节血管钙化和细胞表型转化作用的分子机制；探讨血管钙化和细胞表型转化过程中血管紧张素II和apelin相互作用及其影响。

背景：内源性生物活性多肽apelin及其受体APJ是调节心血管稳态的重要内源性物质，我们提出假说认为内源性apelin参与血管钙化的发生发展，并探讨其作用机制。.方向：探讨apelin在血管钙化发生发展过程中的作用及其机制，并且观察一些具有心血管保护作用的措施，例如星状神经节阻滞（SGB）和慢性间歇性低压低氧（CIHH）等是否通过调节局部apelin表达发挥相应作用。.主要内容：1. 利用大鼠在体血管钙化模型和离体大鼠血管平滑肌细胞钙化模型，观察apelin及APJ的表达改变，外源性给予apelin对血管钙化的影响，并进一步探讨apelin通过内质网应激（ERS）发挥相应作用。2. 利用大鼠在体血管钙化模型，观察SGB对血管钙化和血管局部apelin的影响，证实星状神经节阻滞通过调节血管局部apelin表达影响血管钙化。3. 利用果糖喂养的大鼠代谢综合征（MS）模型，观察CIHH对MS大鼠血管、心脏、肝脏、骨骼肌的保护作用，以及局部组织apelin表达的影响，证实慢性间歇性低压低氧通过调节局部组织apelin表达发挥保护作用。.重要结果：1.大鼠钙化血管和平滑肌细胞apelin及APJ的表达显著上调。大鼠血管钙化模型，渗透泵持续给予apelin能够显著改善血管钙化及ERS，应用内质网应激激动剂衣霉素（Tm）能够阻断apelin的作用，而单独应用ERS激动剂4-苯丁酸（PBA）同样具有保护作用。离体钙化血管平滑肌细胞apelin及APJ的表达显著上调，外源性给予apelin（10-7 mol/L）能够显著抑制血管钙化和ERS，应用Tm能够阻断apelin的作用，单独应用PBA同样具有改善作用。2.利用在体血管钙化模型，发现SGB能够显著改善血管钙化和ERS，应用Tm能够阻断SGB改善血管钙化的作用，单独应用PBA同样具有改善血管钙化的作用。此外，SGB能够上调正常血管和钙化血管apelin及APJ的表达。3. 利用果糖喂养的MS模型，观察到CIHH能够显著改善MS大鼠高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症等，能够显著抑制MS大鼠心肌、血管、肝脏、骨骼肌等组织的结构损伤和细胞凋亡。此外，CIHH能够上调上述组织apelin及APJ的表达。.科学意义：上述结果提示apelin及APJ是抑制血管钙化的重要内源性物质，参与血管钙化的发生发展，可能成为治疗血管钙化的重要靶点。