基于Wnt/β-catenin信号通路探讨四君子汤干预胃癌肿瘤干细胞“干性”的机制研究

Cancer stem cells (CSCs) have been proposed as the driving force of cancer initiation and progression. Wnt/β-catenin signaling pathway plays a crucial role in maintaining stemness of gastric CSCs (GCSCs). In the opinion of traditional Chinese medicine, spleen deficiency is the main reason for gastric cancer initiation and progression. Therefore, we propose that spleen deficiency plays key roles for GCSCs to acquire stemness, and dysregulated Wnt/β-catenin signaling pathway is involved in this process. We also propose that Sijunzi decoction, the traditional invigorating spleen formula, will inhibit GCSCs stemness by repressing the Wnt/β-catenin signaling pathway. In this study, the effects of Sijunzi decoction on GCSCs will be investigated by mammosphere formation assay, cell differentiation analysis and xenograft tumors assay in NOD/SCID mice. Furthermore, the regulatory roles of Sijunzi decoction on key molecules of Wnt/β-catenin signaling pathway will be explored. By targeting GCSCs, this study will elucidate the anti-tumor mechanism of Sijunzi decoction and provide important experimental evidence for clinical application.

肿瘤干细胞（CSCs）是癌症发生的本源，其“干性”（stemness）是肿瘤形成和生长的基础。Wnt/β-catenin信号通路在维持胃癌肿瘤干细胞（GCSCs）“干性”中起重要作用。中医认为，脾胃虚弱是胃癌的基本病因病机，胃癌的形成与发展与脾虚密切相关。因此，我们提出：脾虚是GCSCs获得“干性”的基础，生物学基础可能与Wnt/β-catenin信号通路异常调控相关。健脾复方四君子汤可能通过Wnt/β-catenin信号通路调控GCSCs“干性”。课题通过研究四君子汤对GCSCs克隆成球能力、细胞分化标志物表达、NOD/SCID小鼠移植瘤生长的影响，揭示四君子汤对GCSCs“干性”的干预作用。在此基础上进一步研究四君子汤对GCSCs Wnt/β-catenin信号通路关键分子的调节作用。为深入阐明健脾益气法代表方剂四君子汤抗肿瘤作用机理，指导临床合理应用提供重要的科学依据。

肿瘤干细胞学说认为，肿瘤干细胞是肿瘤发生的始动细胞，是放、化疗失败的主要原因，其“干性”（stemness：自我更新能力、分化潜能、高致瘤性）调控肿瘤的生长、侵袭和转移。根除肿瘤干细胞是“治愈”胃癌的希望。Wnt/β-catenin等信号通路在维持胃癌肿瘤干细胞（GCSCs）“干性”中起重要作用。中医认为，脾胃虚弱是胃癌的基本病因病机，胃癌的形成与发展与脾虚密切相关。因此，基于中医“治病求本”的理念，我们提出：脾虚是GCSCs获得“干性”的基础，生物学基础可能与Wnt/β-catenin等信号通路异常调控相关。健脾复方四君子汤可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路活性调控GCSCs“干性”。课题研究成果表明，四君子汤可抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡，降低胃癌肿瘤干细胞无血清克隆成球能力，降低胃癌肿瘤细胞干细胞标记SOX2、OCT-4、CD44的表达，抑制裸鼠移植瘤生长，其作用机制与降低Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin转录活性相关。课题研究成果对揭示四君子汤干预胃癌肿瘤干细胞“干性”的分子机制，以及开发新的抗肿瘤药物，具有重要的研究意义。