Wnt/β-catenin通路在吸烟增强胃癌干细胞干性中的作用及姜黄素的干预研究

Cancer stem cells (CSCs) play a critical role in the initiation and development of cancer. Tobacco smoke (TS) is an important risk factor for gastric cancer. Nonetheless, the underlying mechanisms by which TS promotes the development of gastric cancer are poorly understood. In our preliminary studies we found that TS promoted mammosphere formation of gastric CSCs, upregulated CSCs markers expression, activated Wnt/β-catenin pathway as well as its target CSCs-related genes. We also showed that curcumin reversed TS-triggered CSCs markers’ expression changes. However, the involvement of TS in increased the stemness, proliferation, migration, invasion and tumourigenicity of gastric CSCs has not been defined. To date, the role of Wnt/β-catenin in TS increased the stemness of gastric CSCs and curcumin intervention is totally unknown. Using serum-free-medium cultured gastric CSCs and nude mouse xenograft models, the proposed research will investigate the regulation of Wnt/β-catenin pathway in TS increased the stemness of gastric CSCs and development of gastric cancer. Moreover, this research will illustrate the role of Wnt/β-catenin in the interventional effects of curcumin on gastric CSCs. Findings from this research will shed new insights into the molecular mechanisms of Wnt/β-catenin pathway in regulating TS increased stemness of gastric CSCs as well as its target intervention.

肿瘤干细胞在胃癌等肿瘤的发生发展中具有决定性作用。吸烟是胃癌的重要危险因素，但吸烟促进胃癌发展的机制并不明确。我们预实验发现，吸烟能显著增强胃癌干细胞的干性，激活Wnt/β-catenin通路，姜黄素能减弱吸烟对胃癌干细胞标志物的上调作用。然而吸烟能否通过增强胃癌干细胞的干性进而促进其增殖、迁移/侵袭、致瘤性，Wnt/β-catenin通路在其中的作用，姜黄素的确切干预作用及机制等尚不清楚。我们将无血清悬浮培养胃癌细胞模型和裸鼠移植瘤模型相结合，探讨吸烟对胃癌干细胞干性的增强效应，用药理学或遗传学方法激活或抑制Wnt/β-catenin通路来分析其在吸烟增强胃癌干细胞干性中的作用，观察姜黄素能否通过抑制Wnt/β-catenin通路介导其对吸烟增强胃癌干细胞干性的干预效应。旨在阐明吸烟增强胃癌干细胞干性的机制及靶向干预的分子基础，为吸烟促进胃癌发展的机制及植物化学物的干预提供新的科学依据。

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，吸烟是其重要的危险因素，但具体作用及机制并不是十分清楚。肿瘤干细胞作为肿瘤的起源细胞和驱动细胞，在肿瘤的发生、发展、转移等过程中发挥极其重要的作用。吸烟对胃癌干细胞作用及其在胃癌进展中的作用尚不清楚。Wnt/β-catenin 通路在肿瘤干细胞的调控中具有关键性作用，但其在吸烟增强胃癌干细胞干性中的作用不明确。本课题应用无血清悬浮培养胃癌干细胞模型和裸鼠移植瘤模型相结合，阐明了吸烟通过增强胃癌干细胞的干性，促进胃癌进展及 Wnt/β-catenin 通路在其中重要的调控作用。此外，在机制研究的基础上进行了姜黄素干预效应的研究。本项研究发现吸烟能增强胃癌干细胞的自我更新能力、干性基因的表达进而促进胃癌干细胞的增殖、EMT及致瘤性等，首次揭示了吸烟能增强胃癌干细胞的干性，促进胃癌的进展，为吸烟促进胃癌发展提供了创新性的、直接的实验证据。同时，本研究首次阐明了Wnt/β-catenin 通路在吸烟增强胃癌干细胞干性中的发挥重要的调控作用。本课题在以机制为导向的干预实验中发现，姜黄素可通过调节Wnt/β-catenin 通路活性而有效地抑制吸烟增强的胃癌干细胞干性，在胃癌的防治中发挥重要作用。综上所述，本项目明确吸烟可增强胃癌干细胞干性、阐明了其中的分子机制和姜黄素干预效应，从而为胃癌发病机制及靶向干预研究提供了创新性的科学依据和理论基础，具有重要的科学意义和社会意义。