吡啶盐的活化及其在催化不对称环化反应中的应用研究

Nitrogen-contained ring-fused structures are the key building blocks for many pharmaceuticals and biologically active natural products. The catalytic asymmetric cyclization of pyridinium salts provides one of the most useful convergent strategies for stereoselective synthesis of optically active nitrogen-contained ring-fused structures. To the best of our knowledge, pyridinium salts have not been successfully activated by a chiral catalyst directly because of the lack of functional groups, which limits their application in catalytic asymmetric.cyclization reactions. As a way to make pyridinium salts widely used, the functionalized pyridinium salts which can be activated by chiral catalyst directly will be designed and synthesized in this project based on the chiral catalysis mechanism of chiral transiton-metal catalysts and organocatalysts, respectively. In details, pyridinium salts which contained appropriate functional groups will be designed and synthesized firstly. And then, proper chiral catalysts will be selected in the cyclization according to the characteristic of the functional groups in the pyridinium salts. In this way, the pyridinium salts will be successfully applied in catalytic asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reactions and cascade reactions which will provide new methods for the construction of nitrogen-contained ring-fused structures and further for the synthesis of biologically active molecules.

手性氮杂并环是一类重要的结构单元，广泛存在于药物分子和其它有生理活性的分子中。吡啶盐参与的不对称环化反应可用来简单、高效地构建手性氮杂并环化合物。但由于缺少相应的官能团，吡啶盐只能与被手性催化剂活化了的底物分子发生反应，这使得吡啶盐在催化不对称环化反应中的应用受到极大限制。为了使吡啶盐在催化不对称反应中得到广泛应用，本项目将设计合成官能化的吡啶盐，并在手性催化剂的作用下实现吡啶盐的直接活化。即根据常见手性过渡金属络合物催化剂和有机小分子催化剂的手性控制机理以及所能活化的官能团的特点，在设计、合成吡啶盐分子时，选择性地引入适当的官能团，再依据所引入官能团的特性，选择合适的手性催化剂，使吡啶盐被直接活化，进而与其它底物发生1,3-偶极环加成反应。通过这种策略，可拓宽吡啶盐参与反应的范围，使其在催化不对称环化反应中得到广泛的应用，为构建结构多样化的手性氮杂并环化合物提供新方法。

本工作主要包含三大部分的内容。含氮杂环化合物是一类重要的结构单元，广泛存在于药物分子和其它有生理活性的分子中。氮氧基烯丙基阳离子和氮杂邻亚甲基苯醌（aza-o-QMs）都是反应中现场生成的活性中间体。近年来，氮氧基烯丙基阳离子作为一种三原子合成子，被广泛应用于[3+m]环加成反应中，构建各种具有生理活性的含氮杂环化合物；氮杂邻亚甲基苯醌（aza-o-QMs）则被广泛应用于[4+2]环加成反应中，构建各种氮杂苯并杂环化合物。本项目研究了N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺与巯基乙醛的[3+3]环加成反应,在温和的条件下高效构建了1,4-噻嗪-3(4H)-酮类化合物,并表现出较好的底物实用性。我们还研究了氮杂邻亚甲基苯醌（aza-o-QMs）与富烯的[4+2]环加成反应以及aza-o-QMs与1-溴-2-萘酚的[4+1]去芳构化反应，进一步丰富和发展了aza-o-QMs的环加成反应，构建了一系列的含氮杂环化合物。此外，我们还研究了氮杂环卡宾催化的β-卤代环状烯醛与靛红衍生物的[3+2]环加成反应，构建螺环内酯衍生物，并通过相关能量密度函数的计算研究进一步揭示了反应的反应机理。