RNA解旋酶DHX33调控p53蛋白的乙酰化和抑制肿瘤增殖的机制

The p53 tumor suppressor is mutated in approximately half human tumors, but it is reported that wild-type p53 is also inactivated during malignancy. Acetylation is required for the tumor suppressive function of p53, but it remains to be clarified which factors determine the p53 acetylation process. In our preliminary study, we found that the RNA helicase DHX33 interacts with p53 and promotes its acetylation and functional activation. However, the detailed mechanisms for DHX33-mediated p53 acetylation are still unclear. In this study, we aim to elucidate the molecular mechanisms of DHX33-mediated p53 activation: (1) Determine the interacting domains and amino acids of DHX33 and p53; (2) Identify the recruited acetyltransferases upon DHX33-p53 interaction; (3) Clarify the effect of DHX33-mediated acetylation on other posttranslatoinal modifications and the stability of p53; (4) To analyze the association between DHX33 expression, p53 acetylation and function, and the outcomes of tumor patients. By these approaches, we aim to gain further insight into the p53 acetylation process, and to provide useful information for the development of more efficient targeted therapies.

乙酰化修饰对于p53蛋白发挥抑癌功能是必需的，而癌变过程中p53乙酰化的失调控机制尚未阐明。我们在前期研究中发现RNA解旋酶DHX33能够与p53直接结合，并促进p53的乙酰化修饰和功能激活；然而DHX33与p53结合的结构基础仍不清楚，其招募的乙酰转移酶也有待识别。本项目拟研究DHX33调控p53乙酰化和功能的确切机制：明确DHX33和p53相互作用的结构域以及关键的氨基酸位点；识别DHX33结合p53后招募的主要乙酰转移酶，确定相互作用的结构基础；阐明DHX33介导的p53乙酰化修饰对其它翻译后修饰以及p53稳定性的影响；分析消化道肿瘤中DHX33的表达与p53乙酰化和功能、患者临床病理特征之间的关联，探讨DHX33作为分子标记物和干预因子的价值。通过上述研究，本项目将加深对p53乙酰化调控过程的理解，揭示DHX33影响癌变过程的机制，为发展更具针对性的靶向疗法提供理论依据。

项目背景：.乙酰化修饰对于p53蛋白发挥抑癌功能是必需的，而癌变过程中p53乙酰化的失调控机制尚未阐明。我们在前期研究中发现RNA解旋酶DHX33能够与p53直接结合，并促进p53的乙酰化修饰和功能激活；然而DHX33与p53结合的结构基础仍不清楚，其招募的乙酰转移酶也有待识别。.主要研究内容：.本项目拟研究DHX33调控p53乙酰化和功能的确切机制：明确DHX33和p53相互作用的结构域以及关键的氨基酸位点；识别DHX33结合p53后招募的主要乙酰转移酶，确定相互作用的结构基础；阐明DHX33介导的p53乙酰化修饰对其它翻译后修饰以及p53稳定性的影响；分析消化道肿瘤中DHX33的表达与p53乙酰化和功能、患者临床病理特征之间的关联，探讨DHX33作为分子标记物和干预因子的价值。通过上述研究，本项目将加深对p53乙酰化调控过程的理解，揭示DHX33影响癌变过程的机制，为发展更具针对性的靶向疗法提供理论依据。.重要结果、关键数据：.发现DHX33对p53的调控在p53突变的情况下最为显著，而且与突变体p53导致的化疗耐药有关。在具体机制方面，通过蛋白质谱分析阐明突变体p53（例如R248W）转录激活ERP29的病理机制，并且证明ERP29对介导突变体p53化疗耐药过程发挥主要作用。进一步通过选择性的p53突变体抑制剂REACP53抑制了突变体p53的作用。相关结果发表于Oncogene。.科学意义：.本研究加深了DHX33对p53调控机制的认识，揭示了p53突变体促进肿瘤发生的分子通路，为今后的肿瘤靶向治疗提供了新的理论依据。