NDRG2在吉西他滨抑制肝癌细胞有氧糖酵解中的作用及分子机制研究

There are many gemcitabine combination therapies are used for the treatment of primary hepatocellular carcainoma, and achieved good results. Malignant tumor preferentially metabolize glucose through aerobic glycolysis to adapt to tumor rapid proliferation. To guarantee for the proliferation of tumor cells, glycolytic pathway can provide many energy and precursors of protein synthesis, fatty acid synthesis and nucleic acid synthesis. When specific blocking this way, it is bound to affect the survival of cancer cells. A number of researches have shown that glycolytic pathway may be subject to multiple regulations, including the activation of oncogenes and inactivation of suppressor genes. However, the regulation mechanisms of aerobic glycolytic remains unclear. Our previous study demonstrated that gemcitabine inhibits aerobic glycolysis and malignant proliferation of hepatocellular carcainoma cells. We also confirmed that NDRG2, the target gene regulated by p53 and c-Myc, is upregulated by gemcitabine and inhibites glycolytic pathway of hepatocellular carcainoma cells. On this basis, we will further clarify the functions and molecular mechanisms of NDRG2 in gemcitabine inhibiting aerobic glycolysis of hepatocellular carcainoma cells. We study will provide new insights to gemcitabine treatment for hepatocellular carcainoma and new clues to therapeutic targets for tumor metabolism.

吉西他滨是近年来被推崇的几种具有潜在优势治疗肝癌的新药物之一，临床许多与其相关的疗法已取得了较好的疗效。恶性肿瘤细胞为保障自身的快速增殖，选择糖酵解为主要供能方式，该代谢途径可为蛋白质，脂肪酸以及核酸的合成提供能量和物质前体，为肿瘤细胞的恶性增殖提供有力保障。当特异性阻断此途径时，势必会影响肿瘤细胞的生存。研究证实，肿瘤有氧糖酵解的发生是多因素作用的结果，其中癌基因的活化与抑癌基因的失活是重要因素，然而有关具体的分子机制目前仍不甚清楚。我们前期研究发现，在代谢活跃的肝癌细胞中，吉西他滨可以抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解及恶性增殖；同时吉西他滨可以显著增强抑癌基因NDRG2的表达。在此基础上，本项目拟进一步明确NDRG2在吉西他滨抑制肝癌细胞糖酵解作用中的功能，及NDRG2在调控中可能涉及的信号通路及相关机制。为吉西他滨对肝癌的治疗提出新的认识和见解，并针对肿瘤代谢为靶点的治疗提供新线索。

原发性肝细胞癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，是严重危害人类健康的重大疾病。肝癌恶性程度高，发病隐匿，早期常缺乏典型的临床表现，故多数患者确诊时往往已处于晚期。吉西他滨是近年来被推崇的几种具有潜在优势治疗肝癌的新药物之一，临床许多与其相关的疗法已取得了较好的疗效。恶性肿瘤细胞为保障自身的快速增殖，选择有氧糖酵解为主要供能方式。当特异性阻断此途径时，势必会影响肿瘤细胞的生存。肿瘤细胞中有氧糖酵解增加与糖酵解限速酶含量和活性的增强有密切关系，其中，乳酸脱氢酶A（LDHA）是糖酵解代谢途径中的关键限速酶之一。研究表明，LDHA在启动和维持肿瘤细胞快速生长所需要的高葡萄糖分解代谢速率方面起着关键的作用。另有研究证实，部分癌基因活化和抑癌基因的失活有促进LDHA含量和活性增强的功能。NDRG2基因是由我校生化教研室首先发现一个抑癌基因。其在肿瘤组织中呈现表达降低或不表达状态，它不仅能抑制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭，还可促进肿瘤细胞发生凋亡。我们前期研究发现，在代谢活跃的肝癌细胞中，吉西他滨可以抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解及恶性增殖；同时吉西他滨可以显著增强抑癌基因NDRG2的表达。在此基础上，本项目研究证实与正常肝组织相比，在肝癌组织中NDRG2表达水平降低，LDHA表达水平降低；NDRG2和LDHA表达与肝癌病人总体预后和化疗敏感性相关。NDRG2和LDHA分子的表达水平与肝癌分化程度、血管浸润以及 TNM 分期的都有明显的相关性。通过体内和体外实验，进一步明确吉西他滨通过对肝癌细胞糖酵解代谢的抑制影响了肝癌细胞恶性表型，NDRG2参与并增强了吉西他滨对肝癌细胞糖酵解代谢的抑制，LDHA是NDRG2下游的一个重要靶分子，通过抑制肝癌细胞有氧糖酵解的发生，从而达到降低肝癌细胞增殖和成瘤能力。本研究为过度活化有氧酵解所致肝癌的诊断与治疗提供了新的依据；为吉西他滨对肝癌的治疗提出新的认识和见解，并针对肿瘤代谢为靶点的治疗提供新线索。由于肿瘤的发生、发展存在着复杂的分子信号调控网络，NDRG2 是通过何种机制与哪些分子相互作用来发挥以上发现的肿瘤有氧糖酵解抑制作用仍需要进一步的研究。