基于GWAS遗传信息构建生物分子互作网络鉴定中国人群骨质疏松症易感基因

Osteoporosis is a common complex disease worldwide. Identifying its susceptibility genes is the key and hotspot to discovering its pathogenesis. Recently, advanced genome-wide association studies (GWAS) have identified a number of susceptibility genes for osteoporosis. However, the genetic variations in osteoporosis explained by these genes collectively are less than 15%. In the fact of "missing heritability", it is necessary and important to proceed deep data mining in plentiful genome data using new methods and aspects in post GWAS era. In this project, based on our previous work, we will establish gene networks by exploring the gene-gene interaction information from our own whole genome data in two Chinese GWAS samples, integrating molecular interaction information from public databases, and combining next generation sequencing data, aiming to identify novel susceptibility genes for osteoporosis systematically. The significant results will be replicated in another independent sample containing 2000 Chinese subjects. For the gene networks successfully replicated, we will use bioinformatics analyses and functional experiments to discover the molecular mechanism for the key genes. The completion of this project will identify novel osteoporosis genes from a new aspect, and find the genetic information which missed by traditional GWAS. The results will help to understand the potential genetic determination of obesity. It will be also helpful to apply theoretical bases for early diagnosis, prevention and finding new drug target, and open a new avenue for genetic studies on complex diseases in post GWAS era.

骨质疏松症是全球化的多基因复杂疾病，寻找其易感基因是解析其致病机理的关键和热点。近来，先进的全基因组关联研究（GWAS）发现一系列骨质疏松基因，然而，这些基因效应累积解释的疾病变异尚不足15%。面对"丢失的遗传力"，后GWAS时代迫切需要新思路、新方法深入挖掘海量基因组数据中潜藏的遗传信息。本项目将在前期工作基础上，在已有的两个中国人GWAS样本中，通过挖掘自身全基因组数据中的基因互作遗传信息、并整合数据库中不同层次生物分子互作信息和新一代测序数据，全方位构建分子互作网络，系统鉴定骨质疏松症易感基因；阳性结果在包含2000例中国人的独立样本中重复验证；对成功验证的网络，通过生物信息学分析和功能学实验探索其核心基因的内在机制。本项目从一个全新的视角鉴定骨质疏松新易感基因，能够发现传统GWAS无法检测到的遗传信息，为疾病遗传筛查防治提供新思路和新靶点，为后GWAS时代疾病遗传学研究开拓新途径。

骨质疏松症是一种常见的影响人类健康和生活质量的多基因复杂疾病，分子致病机理尚不完全明确。目前全基因组关联研究已经鉴定出一系列骨质疏松症易感基因，鉴定出的骨质疏松基因效应累积起来只能解释小部分疾病变异，尚有大量的遗传因素，即“丢失的遗传力”亟待采用新的方法进行挖掘。由于基因并不是独立起作用，而是通过构成调控网络在同一分子水平内和不同分子水平之间相互作用，构建组织特异性的基因调控网络能有效描述特定生物学状态下的特定组织中的基因相互作用关系。因此，本项目在原有工作的基础上，通过构建分子调控网络，鉴定复杂疾病易感基因，发现了许多有意义的结果。.首先，我们以GWAS为基础，结合基因组、转录组、蛋白组的数据，构建不同分子层次上的生物调控网络，开发了基于调控网络鉴定复杂疾病易感基因的方法，并申请了专利。利用该方法，我们在骨质疏松症群体中进行了深入分析，鉴定出了NFKB1、MAPK1、MAPKAPK3、MAPK14、SDHC等新的骨质疏松易感基因。在中国人群样本进行验证时，我们发现在鉴定出的前20的基因中，有4个基因可能是在中国人群中起到重要作用的候选易感基因：MAPKAPK3、PTPR、TP53、UBC。其次，我们开发了基于GWAS数据和表观调控元件的机器学习模型，以预测新的骨质疏松症易感SNP。最后，我们对基于GWAS鉴定的部分骨质疏松症基因进行了功能验证。.本研究从一个全新的角度鉴定骨质疏松症易感基因，能够发现传统GWAS无法检测到的遗传信息，为后GWAS时代疾病基因组学研究开拓了新的思路。