UGT功能失调诱导的雌激素代谢紊乱在乳腺癌发生中的作用

The progression of breast cancer is closely related to the levels of estrogens and their toxic metabolites within the body. As an important phase II drug-metabolizing enzymes, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) is involved in the metabolism and elimination of estrogens. Previous studies found out substantial loss in the expression and activity of UGT with the presence of breast cancer, and a close relationship between genetic polymorphism of UGT and breast cancer susceptibility. Possibilities exist that excessive accumulation of estrogen bioactive materiome induced by UGT deficiency is a critical factor to induce the development of breast cancer. Therefore, based on an ACI rat and an SCID mouse breast cancer models, the current project is designed to demonstrate the concentrations of estrogen bioactive materiome and changes in their UGT metabolic profiles during the pathogenesis of breast cancer through LC-MS/MS for quantitative analysis of target substances. Meanwhile, the project is aimed to investigate, from molecular, cellular to whole-animal studies, the regulatory effects of UGT on estrogen homeostasis and the pathogenesis of breast cancer through genetic techniques and chemical intervention. To the best of our research, we will focus on the imbalanced estrogen metabolism mediated by UGT to illuminate breast cancer etiology. All the data, will be applicable for researches concerning the pathogenesis of breast cancer, while provide theoretical and experimental evidence for the research and development of novel drugs and strategies for clinical intervention against breast cancer.

乳腺癌的发生发展与体内雌激素及其毒性代谢产物的水平密切相关。UGT作为重要的Ⅱ相药物代谢酶，参与了雌激素的代谢消除。前期研究发现，乳腺癌状态下UGT的表达/活性显著降低，且UGT的基因多态性与乳腺癌易感性密切相关。据此，我们提出：UGT功能失调诱导的雌激素活性物质组异常蓄积是乳腺癌发生发展的重要因素。本项目拟在ACI大鼠及SCID小鼠乳腺癌模型中，通过LC-MS/MS靶标物质定量分析方法，揭示乳腺癌进展过程中，雌激素活性物质组成分的浓度水平及其UGT代谢谱的变化规律；运用基因操纵与化学干预等方法，在分子、细胞与整体动物层面，阐明UGT对雌激素内稳态及乳腺癌发生发展的调控作用。本项目以UGT介导的雌激素代谢失衡为切入点，探讨乳腺癌的病因学机制，可为乳腺癌的发病机制研究提供新思路，并为其创新药物研发及临床干预提供理论和实验依据。

在本项目中我们提出“UGT功能失调诱导的雌激素活性物质组（雌激素及其基因毒性代谢产物）代谢失衡是乳腺癌发生发展的重要因素”，即乳腺组织中UGT表达/活性水平的降低，导致其代谢雌激素活性物质组成分能力的降低，具有促癌活性的雌激素活性物质组成分在体内大量蓄积，进而导致乳腺癌的发生及恶化。.围绕项目研究计划，本课题组在2015年度重点开展了乳腺癌发生状态下UGT的表达调控研究、“UGT-雌激素”代谢网络谱图的初步研究；同步开展了基于细胞层面以及动物层面的UGT对乳腺癌发生发展的调控作用研究。在2016年度中，我们针对乳腺癌状态下UGT的下调机制，以及调控UGT对雌激素内稳态和乳腺癌发生发展的确切关系等进行了更加深入的机制研究，并进一步探索化学或基因干预“NRF2-UGT通路”对雌激素内稳态及乳腺癌的防治作用。在2017年度中，我们进一步探索基于“NRF2-UGT1A8通路”的乳腺癌治疗药物的发现和机制研究，并以白藜芦醇为模型药物，初步明确了白藜芦醇对雌激素稳态，特别是对羟基化雌激素代谢的调节作用，为白藜芦醇及其类似物在乳腺癌防治中的应用提供了实验依据。.本项目依照申请书设计内容，进展较为顺利，完成了项目预期研究目标，实验结果表明：乳腺癌发生状态下，UGT的表达显著下调是雌激素消除减慢，特别是毒性雌激素代谢产物在乳腺组织中大量蓄积，以及乳腺癌发生发展的重要诱发因素； NRF2是介导UGT功能失调的重要上游调控因子，针对“NRF2-UGTs-雌激素”代谢轴的调控可以通过调节雌激素的内稳态水平进而调节乳腺癌的发生发展。.此外，在完成项目研究的基础上，我们还对600余例乳腺癌患者血清雌激素物质组进行了检测，并寻找到了与乳腺癌疾病进展和药物治疗密切相关的差异物质及关键蛋白（项目通过所在实施机构的伦理批准，项目参与者已签署知情同意书，并于2017年5月13日在Chinese Clinical Trial Register成功注册临床实验，No. ChiCTR-DOD-17011393），为本项目的临床转化研究提供了较为扎实的实验依据。