长链非编码RNA loc101927377通过调控REST的表达促进胶质母细胞瘤增殖的作用机制研究

Glioblastoma (GBM) is a kind of highly malignant brain tumor and responds poorly to conventional treatment. Our studies found that repressor element-1 silencing transcription factor (REST) and lncRNA play important roles in GBM cell proliferation, lncRNA loc101927377 is closely related to REST and highly expressed in GBM. Our preliminary experiment found that loc101927377 knockdown by siRNA lead to suppressed GBM proliferation, tumorigenic ability in nude mice and decreased REST and its regulatory gene expression. Thus, we postulate that loc101927377 regulates GBM proliferation by regulating REST expression. In the present study we will use techniques in vivo and vitro to demonstrate that loc101927377 participates in GBM proliferation by regulating REST expression via interacting with REST and REST upstream signaling pathways, and identify REST downstream target genes and their functions in GBM development. The study will provide new theoretical basis for development of GBM.

胶质母细胞瘤（GBM）因恶性度高、常规治疗疗效差、预后差而一直是研究的热点。课题组前期研究发现神经元限制性沉默因子（REST）在GBM中高表达并与细胞增殖相关，长链非编码RNA（lncRNA）loc101927377与REST关系密切、在GBM中高表达且与患者预后相关；预实验敲减loc101927377表达可抑制GBM细胞增殖、降低裸鼠成瘤能力，且使REST及其调控基因表达下降。我们推测loc101927377可能通过调节REST表达进而调控GBM增殖，拟通过体内外实验进一步证实loc101927377通过与REST及其上游信号通路蛋白相互作用来调节REST表达、进而调控GBM细胞增殖的机制，确认REST在GBM中的下游靶基因及其功能，为丰富GBM的发病机制提供新的实验证据。

胶质母细胞瘤（GBM）因恶性度高、常规治疗疗效差、预后差而一直是研究的热点。 课题组研究发现神经元限制性沉默因子（REST）在GBM中高表达并与细胞增殖相关。长链非编码RNA（lncRNA）loc101927377与REST关系密切，在GBM中高表达且与和更高等级的WHO 分级、IDH 野生（WT）、1p19q 非共缺失、组织学亚型（星形胶质细胞和 GBM）、肿瘤状态-带瘤生存以及首次治疗结局的好坏（疾病进展）等不良临床特征相关。loc101927377与REST上游信号通路蛋白HIPPI(IFT57)关系密切。而 HIPPI可以直接与REST基因的启动子结合，促进REST表达。在REST 高表达时，下游靶基因ERICH1表达水平显著升高，并在氧化磷酸化通路、PI3K−Akt信号通路以及神经退行性病变通路出现富集。REST-ceRNET 的网络分子研究中，在胶质瘤细胞中过表达 miR-129 和 miR-137 可以调控 REST基因表达，调控作用通过结合REST 3’UTR 完成，且 miR-129 和 miR-137 具有抑癌表型。 敲减 lncRNA NR2F2-AS1 和 HOTAIRM1 可下调 REST 的表达水平，调控作用可以通过竞争性结合 miR-129 和 miR-137 完成，且 NR2F2-AS1 和 HOTAIRM1 高表达与胶质瘤患者不良预后相关。拓展研究中，MicroRNA-1269a 通过直接靶向 ATRX 促进神经胶质瘤细胞的增殖和凋亡。