基于异质网络预测小分子和靶miRNA的互作及其功能研究

miRNAs play an important role in the development of many diseases,such as cancer, heart disease. Recent studies have suggested that miRNAs become promising new targets for the drug discovery, and targeting miRNA by small molecule is a new therapy for disease.Currently, studying and designing novel drugs targeting microRNAs are still at an initial stage. Most studies are biological experiment validation. Therefore, this work will develop a statistical model based on large heterogeneous network to predict interactions between small molecules and miRNAs. First, we integrate and semantically annotate small molecule-miRNA interactions and the data contributing to either the similarity of compounds or the similarity of miRNAs. Then, we develop a statistical algorithm for predicting small moleclue-miRNA interactions and present validation experiments to show this method works with a high degree of accuracy. finally, a small molecule similarity network is created and analyzed to identify the mechanisms of action and to predict candidate drugs and drug repurposing. Thus, this work is valuable to targeting-miRNA drug development.

miRNA与重大疾病，如肿瘤，心脏疾病等都有着密切的关联。研究表明miRNA成为药物开发的一个重要新靶点，利用小分子化合物靶向miRNA将成为治疗疾病的一种新方法。目前，小分子靶向miRNA的药物设计和药物研发工作才刚刚起步，大多数都是基于低通量的生物学实验。因此，本项目将开发一种基于大规模异质网络利用统计模型预测小分子和miNRA互作算法。首先，整合和语义注释小分子-miRNA互作数据以及贡献小分子相似和miRNA相似的数据,构建异质网络;然后,构建统计模型预测小分子和miRNA间的互作关系,并对预测算法进行生物学证实。最后，建立小分子相似网络，结合网络拓扑特征、小分子结构及ATC编码识别药物的行为模式、预测候选药物及药物重置。因此，本项目对开发以miRNA为靶点的新型药物的研发具有重要的指导意义。

miRNA是一种新型的癌症治疗的靶点，miRNA在功能层面上可以与小分子发生互作，小分子能够调节miRNA的表达。利用小分子药物靶向异常调控的miRNAs已经成为治疗很多人类疾病的新疗法，尤其是癌症。本课题基于基因表达相似性开发了一种识别小分子-miRNA关系的预测算法。具体地，我们分析了39个miRNA干扰的基因表达谱，计算了miRNA干扰和药物治疗转录反应的相似性，在p<0.05的显著水平下，识别了1295个小分子，25个miRNAs间的6501个关系。同时，搭建Psmir数据库存储这些潜在的小分子-miRNA关系对。这些研究成果为人类癌症的治疗和潜在治疗靶点提供参考。此外，本课题提出了一个基于差异表达基因的功能相似性的新计算方法识别小分子和miRNA的关系。在p<0.01的显著水平下，我们构建了包含111个小分子和20个miRNA的小分子和miRNA功能相似网络。通过整合预测的小分子-miRNA关系对和实验验证的疾病相关的miRNA预测药物和疾病的关系。结果，在识别的2265 FDA认证的药物和疾病间，大约35%的关系被文献验证。本课题最后，延续基于生物网络研究的思想考察了药物的机制，构建了蛋白质-副作用异质网络，识别潜在的药物副作用相关的蛋白质，留一法表明基于异质网络识别副作用相关蛋白质的算法具有良好的预测效果，AUC值为0.8486。该工作将有利于副作用的机制以及临床前制药安全研究。