炎症相关整合素的亲和性动态调节机制及其对细胞运动的影响

白细胞的迁移运动是炎症反应病理过程中的重要步骤和关键环节。整合素作为一类重要的细胞表面粘附分子，是直接介导细胞迁移运动的重要蛋白。其中，整合素α4β7是负责将白细胞招募到肠道及其淋巴器官Peyer's Patches的重要成员，与众多自身免疫疾病密切相关。整合素与其配体结合亲和性的动态调控决定了细胞粘附与去粘附这两个细胞迁移中的重要步骤，而该调控与整合素构象变化有关。目前，虽然对整合素的功能与其构象变化的关系已有了初步了解，但是还存在众多争议。在本项目中，我们将对整合素亲和性动态调控与其构象变化进行研究，并揭示其在细胞迁移中的生物学功能。通过在整合素α亚基和β亚基"腿部"结构域引入突变，定向地引起整合素的构象变化。从而研究整合素的腿部构象变化与其亲和性调节的关系，进而了解整合素构象变化对其介导的细胞迁移的影响。本项目不仅具有重要的理论研究价值，而且对于相关疾病的新药开发也有重要的指导意义。

整合素α4β7是一种淋巴细胞归巢受体，在活化前后分别介导淋巴细胞滚动黏附与稳定黏附，负责淋巴细胞向肠道的归巢，与炎症性肠病密切相关。整合素与配体的结合及其介导的信号转导是受到严格的调控的。这种精确动态调控的机制一直以来都是整合素研究领域的热点。在本项目的研究中，我们有三方面的研究进展.（1）发现了整合素两个亚基的膝盖部位都存在一对高度保守的二硫键。将这两对二硫键打开后都能高度活化整合素α4β7。与通常活化的整合素所具备的甚至构象不同，这种高度活化的整合素为折叠的构象。而且，还可以自发地在细胞膜表面聚集成簇，进而完成不依赖配体蛋白的细胞铺展和整合素下游信号的激活。这两对二硫键可以特异性的被0.1 mM的二硫苏糖醇还原，而这种还原条件在体内的生理和病理条件下是可以产生的。因此，我们揭示了一种整合素活化的全新的机制。（2）在另外的一项研究中，我们揭示了α4β7在活化前后介导的淋巴细胞的滚动与稳定黏附依赖与其配体MAdCAM-1的CC’与DE loop两个部位。（3）我们还成功筛选得到了特异性识别活化形式整合素α4β7的单抗，并完成了对其的性质和功能研究。该抗体的发现不但为整合素的基础研究提供了一个重要的工具，而且对炎症性肠病的新疗法的开发具有潜在的价值。