整合素α4β7介导的淋巴细胞运动与信号转导在肠道免疫与炎症中的功能与机制研究

Integrin α4β7 is an important lymphocyte homing receptor which plays a vital role in lymphocyte migration and tissue-specific homing to gut. An unique feature of integrin α4β7 is that it can mediate both rolling and firm adhesion of lymphocytes, two of the critical steps of lymphocyte homing. The rolling and firm-adhesion are mediated by inactive and activated α4β7, respectively. Aberrant expression and activation of integrin α4β7 have been implicated in the development of inflammatory bowel disease (IBD). Our previous study has shown that a novel cation-π interaction in integrin α4β7 playing vital roles in the regulation of integrin activation and signaling. Disruption of this cation-π interaction leads to deficient firm cell adhesion, and only slightly affected rolling adhesion, and impairs α4β7-mediated bidirectional signaling. In this proposal, we will generate the transgenic knock-in (KI) mice bearing mutant integrin α4β7 lacking this cation-π interaction. By using the α4β7 KI, knock-out (KO) and wide-type (WT) mice together, we will systematically study the in vivo biological functions of α4β7 mediated lymphocyte rolling/firm adhesion and its signaling at the germline level. This study will reveal the role and working mechanism of α4β7 in gut immunity and inflammation, and facilitate the development of new therapeutics for IBD.

淋巴细胞的迁移运动是机体免疫与宿主防御的关键环节，而淋巴细胞在血管内皮表面的滚动和稳定黏附是该过程中的两个关键步骤。整合素α4β7在活化前后分别介导淋巴细胞的滚动与稳定黏附的特性使它在肠道免疫中处于非常重要的位置，其功能的异常与炎症性肠病（IBD）密切相关。我们前期研究发现α4β7中的一对特殊的阳离子-π相互作用参与调控整合素活化及其所介导的信号转导。破坏这种相互作用抑制了整合素的正常活化及其介导的细胞稳定黏附，而对细胞滚动黏附影响甚微；此外α4β7介导的跨膜信号也被破坏。基于该研究结果，本项目将构建阳离子-π相互作用缺失的α4β7基因敲入（KI）小鼠，结合α4β7基因敲除（KO）及野生型（WT）小鼠，在动物水平研究并阐明整合素α4β7所介导的淋巴细胞滚动与稳定黏附以及信号转导在淋巴细胞归巢和肠道炎症中的作用及其机制，评价抑制整合素α4β7活化在IBD治疗中的作用，为IBD的治疗提供指导。

细胞的迁移运动是机体免疫与宿主防御的关键环节，而淋巴细胞在血管内皮表面的滚动和稳定黏附是该过程中的两个关键步骤。整合素α4β7在活化前后分别介导淋巴细胞的滚动与稳定黏附的特性使它在肠道免疫中处于非常重要的位置，其功能的异常与炎症性肠病（IBD）密切相关。我们前期研究发现α4β7中的一对特殊的阳离子-π相互作用参与调控整合素活化及其所介导的信号转导。破坏这种相互作用抑制了整合素的正常活化及其介导的细胞稳定黏附，而对细胞滚动黏附影响甚微；此外α4β7介导的跨膜信号也被破坏。基于该研究结果，本项目将构建阳离子-π相互作用缺失的α4β7基因敲入（KI）小鼠，结合α4β7基因敲除（KO）及野生型（WT）小鼠，在动物水平研究并阐明整合素α4β7所介导的淋巴细胞滚动与稳定黏附以及信号转导在淋巴细胞归巢和肠道炎症中的作用及其机制，评价抑制整合素α4β7活化在IBD治疗中的作用，为IBD的治疗提供指导。