活性官能团导向的抗肿瘤全新化学实体的结构优化及作用机制研究

Cancer has become the main murderer of humanity life and health. As one of the most important means of chemotherapy, anti-tumor drug discovery has received people's increasing attention. This project involves a class of active functional group oriented novel anti-tumor chemical compound. This No. 1.1 class of new chemical drug lead can be obtained through innovative synthetic approaches. This project is based on our initial pharmacodynamics investigations. Further pharmacophore studies would be developed intending to improve the anti-tumor activity as well as water-solubility. The specific medicinal mechanism would be revealed via the apoptotic pathway study, CAAD assistance medicine-protein docking experiment, the DNA duplication regulation study, as well as telomerase activity related regulation. In combination with the preliminary safety evaluation, these studies could provide reliable theoretical and experimental supports for the pharmacodynamical evaluation. The project is based on good and solid foundations. The study protocol has been well analyzed, and reasonable, practicable, as well as feasible. The structure-activity relationship of the related leads is novel and distinctive. The anti-tumor activity and the mechanism study of this type of compound have not been reported before, and with strong innovation. The technical routes embody the organic integration of the multidisciplinary experimental tool in drug development, also with strong innovation. It is of great significance to carry out this project in discovering new anti-tumor therapy and novel mechanism of action. In addition, the project also has important application value in anti-tumor new drug discovery.

肿瘤已成为人类生命健康的主要杀手，抗肿瘤新药创制作为化疗的重要手段日益受到人们的关注。本项目涉及一类活性官能团导向的抗肿瘤全新化学实体，通过源头方法创新获得，属1.1类化学新药先导化合物。项目以前期抗肿瘤药效学研究为基础，拟针对提高先导化合物的抗肿瘤活性、水溶性对其进行成药性结构优化，通过对其引起细胞凋亡的具体途径研究、CAAD辅助药物-酶蛋白对接实验、DNA复制及端粒酶活性的相关调控研究，以期阐明此类化合物的具体作用机制，明确作用靶点，结合初步安全评价为其成药性评价提供可靠的理论和实验支持。本项目具有良好的工作基础，研究方案切实可行；此类药物构效关系新颖独特，其抗肿瘤活性及作用机制研究未见报道，创新性强；技术路线体现了多学科实验手段在新药研发中的有机结合，具有较强的创新性。项目开展对探索抗肿瘤的新途径、新作用机制具有重要的理论指导意义，对抗肿瘤新药创制具有重要应用价值。

药物化学的两个关键环节是药理活性机制研究和药物结构的发现与优化。因此化学新反应和新试剂的发展对新药发现具有重要意义，但是现有合成方法的发展与其在新药发现中的应用往往严重脱节。针对于此，本项目旨在对此前发展合成方法学所得化合物的抗肿瘤机制进行探讨，以期进一步提高其成药性。.项目基于前期合成方法及构效分析的研究，选取代表性的化合物深入研究了其抑制肿瘤细胞增殖的作用机制。实验表明：此类化合物不仅能够通过造成肿瘤细胞的DNA损伤而诱导线粒体途径的凋亡，而且可通过特异性抑制拓扑异构酶I的活性而导致肿瘤细胞凋亡，是一类潜在的拓扑异构酶I抑制剂；在此基础上，项目组进一步设计合成了一系列新型吲哚衍生类似物，对其抗肿瘤作用进行了评价，获得了更好活性的先导化合物，并发现该类化合物均可由caspase-3/9信号通路诱导细胞凋亡；炎症反应往往伴随于肿瘤的发生与发展，项目组意外发现此类化合物具有较好的抗炎作用，并从细胞和分子水平进行了评价；小鼠体内实验也表明此类化合物在动物整体水平亦具有显著的抗肿瘤和抗炎活性。因此，该类化合物能够通过多种途径抑制肿瘤细胞增殖，为其成药提供了可靠的实验支持，对抗肿瘤新药发现具有重要的应用价值。.在保证本项目研究内容顺利进行的同时，项目组为简便构建具有潜在生物活性的新颖骨架化合物，积极探索发展了多种创新性高效合成方法。所发展的高效不对称合成方法创新性强，普遍具有底物适用性广、产率及立体选择性高等特点，获得了手性噻唑并吡喃酮、手性3-螺环氧化吲哚、手性吲哚多杂环以及含氟等多类手性化合物。后期通过针对性的药理学评价有望发现具有重要药用价值的全新化学实体，对新药发现具有重要意义。此外项目组还发展了诸如α-高度官能团化的γ-羰基酯、含氟四氢异喹啉及异恶唑等化合物的高效合成方法，所涉及方法条件温，易于操作，对于有机合成及药物合成具有重要的应用价值。项目的开展体现了创新合成方法与新药发现的有机融合，为新药发现提供新的指导思路。