基于片段的靶向拓扑异构酶I抗肿瘤新化学实体的设计、结构优化及其活性研究

Topoisomerase I (Topo I) represents a promising and very important molecular target of anticancer agents. The identification of more and more new chemical entities (NCEs) targeted to Topo I and to develop them into more effective antitumor drugs in the guide of rational drug design and SAR/QSAR study, are really a pressing need today when more and more peoples suffering from cancer. Based on the envisage that it would be a rational way to coin novel Topo I-targeted scaffolds by combination a flat planar moiety with a hydrophilic side chain, and our recent studies supported by the previous grants from NSFC, we discovered a rational assemble pattern of the flat planar moiety with the hydrophilic side chain and indentified that the 4-aminoquinoline with an appropriate hydrophilic side chain could serve as a privileged fragments in the design of novel Topo I-targeted scaffolds.And then the 4-aminoquinoline moiety was used to combine with benzimidazole or its bioisoesters to result in new chemical entities (NCEs) with potent anticancer activity. These findings motivate us to put up the research project to structural optimization of the NCEs and to conduct a systematic SAR/QSAR study in the hope of identification several promising candidates for further research.

拓扑异构酶 I (Topo I)在抗肿瘤新药研发中占有重要的地位。在癌症对人类危害日益严重的今天,通过药物分子的合理设计及构效关系研究, 筛选出更多靶向Topo I的新化学实体，以最终开发出更多高效低毒、疗效稳定的抗肿瘤新药，具有非常重要的意义。 我们以前期提出的"平面结构单元与亲水侧链单元组合"的化合物设计思路为基础，通过前一个课题的研究，找到了"平面结构单元与亲水侧链单元"的合理连接方式，确定了氨基上带有一条合适亲水侧链的4-氨基喹啉可作为一个设计新型拓扑异构酶I抑制剂（或毒化剂）的优势结构片段。我们将这一结构片段与苯并五元杂环组合，发现了一个具有良好抗肿瘤活性的新化学实体，合成了一批抗肿瘤活性与喜树碱相当的新化合物。本研究项目主要是对这一新化学实体进行结构优化，通过对目标化合物进行比较系统深入的构效关系研究，从中筛选出若干活性强、类药性好、具有良好抗肿瘤药用前景的候选化合物。

拓扑异构酶 I (Topo I)在抗肿瘤新药研发中占有重要地位，筛选出更多具有Topo I抑制等生物活性的高效低毒抗肿瘤新化学实体，具有重要的研究意义。本项目基于优势结构片段的设计，对发现的一个具有Topo I抑制活性的新骨架进行结构优化及构效关系研究，并发展这些优势结构单元的合成新方法。.本项目共合成了近160个目标结构优化物。发现了五个具有良好抗肿瘤活性的新骨架：包括三个分别基于茚并喹啉、3-苯并噻唑取代喹啉连及3-苯并恶唑取代喹喔啉的新型拓扑异构酶I抑制剂，通过抑制Topo I活性，同时作用于DNA或G4链体DNA产生抗肿瘤活性；两个基于喹唑啉酮的可通过调控P53信号通路产生抗肿瘤作用的新骨架，其中一个可通过激活表达野生型P53基因的肿瘤细胞内的P53信号通路诱导肿瘤细胞凋亡，另一个可抑制突变型P53的获得性促癌功能诱导表达突变型P53基因的肿瘤细胞发生凋亡。研究结果表明，基于不同的优势结构片段进行化合物的结构优化将获得生物活性具有显著差异的目标化合物。此外，我们还分别发展了两种合成喹唑啉酮衍生物、两种合成喹喔啉衍生物、及一种合成吲哚并喹啉衍生物的新方法。.项目研究共获得5项发明专利授权，发表SCI研究论文10篇，具体包括1篇Green Chemistry, 1篇J. Med. Chem.，3篇Euro. J. Med. Chem.，3篇J. Org. Chem., 1篇Advanced Synth. & Catal.和1篇Bioorg. Med. Chem. Lett.。培养研究生11名，培养青年教师2名。