选择性IDO2抑制剂的设计合成及抗类风湿性关节炎活性及作用机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease that seriously threatens the quality of life of patients. Now a variety of drugs for the treatment of RA have been approved, but each has its own limitations. IDO2 plays a specific proinflammatory role in the pathogenesis and progression of autoimmune reactions, knocking out IDO2 or using IDO2 monclone antibody can suppress the proinflammation and bring benefits to the treatment of RA. However, there are no small molecule IDO2 inhibitors with good activity and selectivity at present, which seriously hinders the further study of IDO2 in the field of RA. In our previous study of IDO inhibitors, we found a potent IDO2 inhibitor HX-II-16 with a desired effect on adjuvant arthritis in rats. In this project, HX-II-16 was chosen as the lead compound, and two classes of total 80 target compounds are rationally designed and synthesized. Through pharmacological screening and mechanism research, we hope to obtain 1-2 potent and highly selective IDO2 inhibitors which will further elucidate the biological function of IDO2 and its mechanism of action on the pathogenesis and progression of RA, providing probe molecules and novel candidate compounds for the treatment of RA.

类风湿性关节炎（RA）是一种全身性自身免疫性疾病，严重威胁着患者的生活质量。目前虽有多种治疗RA的药物，但均存在各自的局限性。IDO2在自身免疫反应的发生和发展过程中发挥了特异性的致炎作用，敲除IDO2基因或使用IDO2抗体均可抑制其致炎作用，从而对RA的治疗带来益处。但目前尚无活性强、选择性高的小分子IDO2抑制剂，因而严重阻碍了IDO2靶点在RA领域的深入研究。本课题组前期在研究IDO抑制剂过程中，发现了一个对IDO2具有较强抑制活性的化合物HX-II-16，并发现其对大鼠CIA关节炎模型具有较好的疗效。本项目以HX-II-16为先导物，采用合理药物设计策略，设计并合成两类共计80个目标化合物，通过药理筛选、药效和作用机制研究，希望获得1-2个活性强、选择性高的IDO2抑制剂，为进一步阐明IDO2的生物学功能及其对RA发生和发展的作用机制提供探针分子，并为RA的治疗提供新的候选化合物。

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，严重影响患者的生活质量。近年来，吲哚胺2,3-双加氧酶2（indoleamine 2,3-dioxygenase 2, IDO2）调控自身免疫性疾病发生发展的作用机制逐渐被揭示，是治疗RA的潜在靶点。然而，目前尚无活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂，严重阻碍了IDO2靶点在RA领域的深入研究。本项目以IDO1蛋白的三维结构为模板，通过同源建模构建了IDO2的蛋白结构，在此基础上，以前期获得的IDO1/IDO2双靶点抑制剂HX-II-16为先导化合物，采用计算机辅助药物设计和生物电子等排原理，设计并合成了2个系列共104个目标化合物。通过对IDO1/2酶活性的测试发现了1个候选化合物Id-6，其对IDO2酶的抑制活性（IC50= 112 nM）强于IDO1（IC50= 411 nM），具有一定的IDO2选择性。SD大鼠药代动力学实验结果显示，化合物Id-6的t1/2为2.02 h，口服生物利用度为17.87%。在角叉菜胶致小鼠足肿胀模型中，化合物Id-6 能够剂量依赖性地抑制小鼠的足肿胀度，且优于阳性药萘普生。在胶原诱导的DBA1/J小鼠关节炎模型（CIA）和弗氏佐剂诱导的大鼠关节炎模型（AA）中，化合物Id-6均表现出强效的抗类风湿性关节炎作用。初步的机制研究显示，化合物Id-6 能够抑制B细胞中IDO2的活性，干扰T细胞和B细胞之间的相互作用，进而抑制体内辅助性T细胞（Th）的分化。同时，Id-6也能够通过激活Treg细胞来阻断B细胞产生自身抗体和IL-21的生成，进而抑制自身免疫水平。本研究发现的候选化合物Id-6为首个IDO2选择性抑制剂，为IDO2选择性抑制剂的深入研究提供了理论依据和思路，同时为新型抗类风湿性关节炎药物的研究提供了物质基础。