非成瘾外周性κ-阿片受体激动剂的设计合成及其镇痛特性研究

外周性κ-阿片受体激动剂的镇痛作用强、依赖性低，并可避免中枢性κ-阿片受体激动剂的镇静和焦虑等副作用，已成为理想镇痛药的研究热点。MB-1c是课题组发现的四氢异喹啉类中枢性κ-阿片受体激动剂，其μKi/κKi值高达21151，具有镇痛作用强、无致躯体依赖作用等优点，但其具有明显的焦虑副作用，从而降低了成药性。本课题以MB-1c为先导化合物，利用药物化学的手段进行结构修饰，通过引入羧基、羟基等亲水性基团或季铵化，合成60个新型衍生物，旨在获得不易通过血-脑屏障的化合物，从而减少或消除中枢性镇静和焦虑等副作用。通过放射性配体受体结合实验和[35S]GTPγS结合实验，以及小鼠镇痛、镇静、焦虑、依赖性等实验，在阐明该类化合物构效关系的同时，期望获得1至2个镇痛作用强、副作用小、具有自主知识产权的理想镇痛候选化合物，为非成瘾、低/非镇静和焦虑、强效镇痛药的研究和开发提供理论依据。

本课题共合成了目标化合物68个，对所合成的目标化合物进行了放射性配体结合实验，测定它们对κ-受体的亲和力。结果表明：目标化合物I1，I5，I7，I9，I10，I12，I13，I14，I15，I16，I21，II1，III8，III11，III13和III14的κKi均在10-8M或更低，其中化合物I12，I14和III13的κKi达到10-10M水平，说明它们对κ-阿片受体具有较强的亲和力。小鼠醋酸扭体镇痛实验结果表明，目标化合物I1的ED50值为0.392mg/kg，化合物I12和II11在40μg/kg剂量下的疼痛抑制率分别为65.5%和61.9%，镇痛作用虽弱于先导化合物MB-1c，但仍强于阳性对照药吗啡（ED50=0.84mg/kg）和U-50488H（ED50=0.89mg/kg）。小鼠旷场试验则表明I12和II11在同等剂量下，镇静副作用明显弱于MB-1c。选择化合物I12制备了其四个光学异构体，并进行了初步的药理试验，结果显示(S,S)-I12的镇痛作用明显强于其它三个异构体。. 对目标化合物I1进行了初步的成药性评价，镇静实验表明化合物I1在小鼠转轮实验中的ED50为9.29mg/kg，其针对镇静副作用的治疗指数为23.6，说明其镇痛剂量下的镇静副作用较轻。小鼠高架十字迷宫实验则表明其在镇痛剂量下几无致焦虑作用，在10倍镇痛剂量下仅致中度焦虑作用。急性毒性试验结果表明 I1的LD50为29.6mg/kg。躯体依赖实验表明其在6mg/kg时能抑制慢性吗啡诱导的躯体依赖症状。大鼠药物代谢动力学实验显示其口服生物利用度为33.81±9.48%。各项数据表明，化合物I1显示出良好的成药性。. 进行了构效关系分析，为本课题的深入研究提供了有益的参考。. 在课题完成过程中，已申请发明专利5个，获得授权专利1个。已发表SCI论文3篇，已投稿论文2篇，其中1篇正在修改中。已培养博士研究生2名，硕士研究生2名。