野菊花抗高血压组分配伍合理性及其机制研究

Chronic disease, such as hypertension, is usually resulted by multiple reasons, persistent or long-lasting and hard to treatment in nature. These remarks implied that the traditional model for drug R&D, focus on single target and pathway, was unable to get a significant treatment result. Combining the principle of TCM and the clinical experience from anti-hypertension treatment, namely calming liver and suppressing liver-yang and eliminating wind and dampnessan, active compound-pair isolated from Flos Chrysanthemi will be systematically studied for its rational compatibility and action mechanism. Using the life style hypertension model, such as high salt, high fat diet induced hypertension, the classical methods, namely combination index method, will be modified and optimized for TCM and 'quantity-response' research. Referring to the in vivo results, a new model will be set up for exploring the compatible application rationality of compound-pair from three different levels and points, one is the course of disease，the 2nd is the target signally pathways and the 3rd is the holistic pharmacologic effect. In a word, the classical methods will be modified to explore the compatible application rationality and to evaluation the quantitative analysis of the drug interaction.

心血管疾病等病因复杂的慢性难治性疾病，按单靶点单通路模式开发治疗药物往往难以达到治愈目的。本课题选择实验和临床证明有可靠降压作用的野菊花，以中医平肝潜阳、祛风除湿等治疗高血压病的理论为指导，根据高血压病特点，创建符合生活病因模式的长期饮酒、高脂、高盐饮食等高血压动物模型，以野菊花在抗高血压方面具有配伍协同作用的有效组分木犀草素和蒙花苷为研究对象，借鉴、优化和改进CDI法等经典协同作用研究方法，使之更适用于以高血压为代表的"量反应变化"过程的配伍合理性研究；以生活病因、多指标系统观察、近期远期疗效综合考虑，开展该组分对的抗高血压优势研究；并系统探索抗高血压作用新机制。从整体药效、病程分解和信号通路作用互补三个角度和层面探寻抗高血压中药配伍的原理和方法，寻找最优配比和协同机理，初步构建一种用于抗高血压中药新药研究的新模式，为研究阐述中药治疗高血压病优势和野菊花有效组分的新药研发奠定坚实基础。

本项目选择实验和临床证明有可靠降压作用的野菊花，以具有协同降压作用的野菊花组分木犀草素和蒙花苷为配伍研究对象，运用优化CDI法、等效线图法、CI法等经典协同作用研究方法，从体内动物和体外细胞层面均证实了两组分以3:2配伍对动物血压和细胞增殖作用明显优于其他配伍比例，明确了野菊花抗高血压组分的最优配伍比例为木犀草素：蒙花苷=3:2；并采用AngII诱导的血管重构模型、LPS和TNF-α诱导的血管内皮细胞炎症损伤模型、H2O2诱导血管内皮细胞氧化损伤模型等体外细胞模型模拟高血压不同病程，同时结合SHR及微循环障碍等整体动物模型，从两组分配伍能增强降压药效、改善微循环、改善中医证候、抑制细胞损伤、迁移和增殖、增强信号传导通路等体内外水平全面阐述了配伍的合理性；进一步创建了代谢性高血压大鼠模型，体现了野菊花抗高血压组分能改善不同发病机制高血压，以及在降压的同时兼具改善微循环障碍、血压波动性、血液流变学等优势作用，体现了其降血压统筹兼顾的特点。此外，系统阐述了其抗高血压作用机制主要是通过调节RAAS系统、提高血管舒张功能、调节血管舒缩因子，同时其还具有保护血管内皮细胞、抑制炎症因子和免疫分子、保护心肌线粒体、改善胰岛素抵抗、减少神经肽Y分泌、增加胃肠激素和心钠素分泌等多系统多靶点的机制。本项目初步形成中药有效组分配伍合理性研究评价模式，为研究阐述中药治疗高血压病优势和野菊花有效组分的新药研发奠定坚实基础。