炎症体介导实验性关节炎滑膜细胞活化的病理机制及羧胺三唑的治疗作用

基本信息
批准号:81102454
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:22.00
负责人:朱蕾
学科分类:
依托单位:中国医学科学院基础医学研究所
批准年份:2011
结题年份:2014
起止时间:2012-01-01 - 2014-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:叶菜英,于晓丽,李娟,王聪慧,罗丽丰,武丹威,朱灵芝
关键词:
羧胺三唑炎症体滑膜细胞佐剂性关节炎
结项摘要

细胞因子介导的滑膜细胞活化在类风湿关节炎(RA)关节破坏中起重要作用。炎症体是近年来发现的一类细胞内多蛋白复合物,对炎性细胞因子的产生具有调控作用。我们前期研究发现,羧胺三唑(CAI)通过调节细胞因子发挥抗炎作用。为阐明炎症体和CAI在细胞因子介导的滑膜细胞活化中的相互作用机制,拟进行以下研究:1.在大鼠佐剂性关节炎模型(AA)上,检测滑膜组织中炎症体各组分的mRNA和蛋白表达、细胞分布及在疾病中的变化,找出在滑膜炎症中具有重要意义的炎症体。2.分离培养滑膜细胞,利用炎症体的激活剂、抑制剂从正反两方面检测炎症体对滑膜细胞活化的影响,并探讨可能机制。3.研究CAI对炎症体调控滑膜细胞活化作用的影响及可能机制,寻找CAI的作用靶点。4. 整体水平上考察CAI对AA大鼠滑膜细胞活化、关节破坏的作用及机制。这将为阐明滑膜细胞异常活化导致关节损伤的病理机制以及CAI发展成治疗RA的有效药物提供依据。

项目摘要

结题摘要:细胞因子在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的关节破坏中起重要作用。炎症体是近年来发现的一类细胞内多蛋白复合物,对炎性细胞因子的产生具有调控作用。羧胺三唑(carboxyamidotriazole, CAI)是我们课题组长期以来一直研究的一个小分子化合物,具有很强的抗炎作用。在此基础上,本课题在RA的动物模型——完全弗氏佐剂诱导的大鼠佐剂性关节炎(adjuvant arthritis, AA)上,探讨了炎症体在AA滑膜组织中的表达、活性及变化情况,并观察CAI对AA大鼠炎症体活化和关节破坏的保护作用。.结果显示:(1)AA大鼠滑膜组织中炎症体各组分的表达、活性和变化情况:2种亚型的NALP1在滑膜组织中表达,其中165kd的NALP1在AA大鼠中表达无改变,70kd的NALP1s在AA大鼠滑膜组织中明显升高。而AA大鼠滑膜组织中NALP3表达水平较正常大鼠明显降低。ASC蛋白和caspase-5在AA大鼠中的表达水平无改变。与正常大鼠相比,AA大鼠滑膜组织中Caspase-1活性显著升高。促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体以及成熟体在AA大鼠滑膜组织中的表达均增加。.(2)CAI对AA大鼠具有明显的治疗作用,能够缓解AA大鼠体重的降低,减轻AA大鼠足爪肿胀度和多发性关节炎程度,改善AA大鼠关节放射学和组织病理学损伤,其作用机制可能与其降低滑膜组织中炎症体活化,抑制NF-κB和MAPKs通路,从而减少L-1β、TNFα和IL-6等细胞因子,以及VEGF,bFGF,MMP-1和MMP-3的水平,并降低滑膜细胞的过度活化和增殖有关。. 上述结果为阐明CAI的抗炎作用靶点以及将CAI 发展成为治疗RA的有效药物提供的依据,也为筛选新的治疗RA药物和寻找新的药物作用靶点提供技术平台。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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