PRKCB1对免疫炎症因子的调控效应及其与抑郁障碍的关系探究

Depressive disorder is known as being accompanied with the activation of immune system which could lead to a series of changes including the neuron apoptosis, synapses transmission inhibition and emotional symptoms. The activation of protein kinase C (PKC) can reverse the immune/inflammatory process and restore the neuroplasticity and neurotransmitters transmission. Based on our finding that patients with major depressive disorder (MDD) showed a significantly lower gene expression of PRKCB1, while the PKC activation mediated by PRKCB1, we hypothesize that PRKCB1 contribute to the development of MDD and treatment response by its specific expression in brain, regulating ERBB, Chemokine signaling pathways and PKC activation during the neuroinflammatory process. In the present study, we aim to evaluate and verify the regulation effect of PRKCB1 on the neuroimmune and inflammatory mechanism in depressive disorder by a serious of studies focus on PRKCB1 gene expression modulating process and different downstream biomarkers which associated with PRKCB1 effect, combined with the specified treatment (plus omega-3 poly unsaturated fat acids). This study may provide scientific evidences for using neuroinflammatory biomarkers to diagnose MDD, as well as personalized treatment.

抑郁障碍伴随免疫系统激活，免疫炎症因子因其神经毒性作用导致神经细胞凋亡、抑制突触间信号传递及产生情绪症状。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活则能逆转抑郁障碍的免疫炎症效应过程、修复神经可塑性与神经递质传递。课题组发现抑郁障碍患者PRKCB1等基因表达显著降低。鉴于PRKCB1等基因介导神经免疫炎症反应中的PKC激活，我们推测PRKCB1等通过脑内的特异表达以及对ERBB、Chemokine等信号通路的作用，PKC激活而调控神经免疫炎症因子，影响抑郁障碍发生发展及治疗反应。本研究拟通过检测PRKCB1等基因及其表达调控RNA、免疫炎症调控效应下游分子等的水平，结合针对性干预措施（添加Omega-3多元不饱和脂肪酸），评估验证PRKCB1等目标基因在抑郁障碍免疫炎症激活机制的调控作用。为利用神经免疫炎症相关生物标志指导抑郁障碍客观诊断和个体化治疗提供科学证据。

目的:评估Omega-3 PUFAs在抑郁症的干预作用，探讨PRKCB1等基因介导的PKC激活对神经免疫炎症的调控机制及其与抑郁障碍发生发展之关系。通过对不同方案的治疗效应以确定个体化治疗策略。.方法： 共入组350名抑郁症患者，随机分配到艾司西酞普兰单药治疗组（n=175例）和艾司西酞普兰联合Omega-3 PUFAs治疗组（n=175例），进行为期12周的随访；分别比较两个治疗组免疫炎症因子及相关生物标志物治疗前后组间及组内差异，以及抑郁症和健康对照间外周血转录组表达差异，在差异基因中寻找与PRKCB1相关的基因，采用GO和KEEG富集分析来注释相关差异基因的功能。使用加权基因共表达网络分析分析抑郁症组PRKCB1高度相关的基因模块，以及分析模块与临床症状、炎症因子及生物学标志物之间的关系。.结果：经过12周急性治疗期后，两组患者HAMD-17、PHQ-15、QIDS-SR16以及HAMD-17中因子分均明显下降（P＜0.001），而6项生活质量简表(QOL-6)评分明显增加（P＜0.001）。但两个治疗组之间各量表评分在0周、2周、4周、8周、12周差异未达统计学意义（P＞0.05）。通过转录组学分析，本项目抑郁症和健康对照间外周血转录组表达差异，在差异基因中寻找与PRKCB1相关的基因共12个，如COL3A1、RPS27A等，经GO富集后发现与固有免疫系统、大分子代谢的负性调节、ATP代谢过程等有关。通过对比两个治疗组治疗前后组间、组内的脑源性神经营养因子、脂联素、C反应蛋白、鸢尾素血清浓度，差异均未达到统计学意义（P＞0.05）。WGCNA发现QIDS-SR16总分、PHQ-15总分、BDNF水平等与不同基因模块具有相关性，这些基因模块的功能涉及红细胞、骨髓细胞的发育、分化及内稳态有关、核分裂、DNA复制、鸟苷三磷酸酶的调节等。.结论：本研究未发现艾司西酞普兰添加Omega-3 PUFA的抗抑郁效果以及抗炎作用优于单药使用艾司西酞普兰，PRKCB1可能通过COL3A1、RPS27A等基因共同激活PKC，通过固有免疫系统、ATP代谢等通路参与抑郁障碍的发病机制，且不同的临床表型和生物学表型与不同的基因模块有关。以上提示PRKCB1或在抑郁症炎症和线粒体功能紊乱的共同作用机制中起到重要作用,并且对未来的新药研发也具有一定的提示作用。