TNF-α基因多态性调节抑郁障碍认知功能损害的脑网络机制研究

Cognitive function impairments, which influence rehabilitation of social function and disease prognosis, is one of the three major clinical syndromes in major depressive disorder (MDD). But unfortunately, this was still poorly understood in clinical practice up to now. Our previous studies found that, cognitive function impairments do exist in patients with MDD. On the other side, cytokines-cytokines pathways in MDD were significantly differentially expressed, especially the TNF-α gene. Thus, we suppose that TNF-α gene polymorphism may influence TNF gene transcription activities and regulate the level of TNF. High TNF level may damage the neuronal plasticity in central nervous system, so as to impair working memory and hinder the recovery of social function in patients with MDD. In current study, neuropsychological test battery, MRI based multi-modality brain image technology and molecularimaging will be used to further explore the impacts of TNF-α gene polymorphism on mood and cognitive function in brain, and to compare the impacts of different TNF genotypes on working memory and hippocampal related memory circuits. Different pharmacological mechanism antidepressants will be used to treat the patients with MDD in current study to verify the relationship between TNF-α and cognitive function of brain network links. This study could provide evidences for the assumptions of working memory impairments in MDD, and the TNF-α involved in this cognitive function related brain network.

认知功能损害是抑郁障碍三大临床症状群之一，影响患者社会功能和疾病预后。课题组前期研究发现，抑郁障碍存在工作记忆损害；全基因组表达谱芯片筛查则见细胞因子-细胞因子通路在抑郁障碍中存在显著差异表达，尤以TNF-α基因的差异最为显著。由此假设TNF-α基因多态性通过影响TNF基因的转录活性调节TNF水平，损害海马及其相关记忆环路神经元的可塑性和认知过程中的工作记忆水平，阻碍MDD患者社会功能恢复。本课题将应用成套神经心理测试工具以及基于MRI的多模态脑影像学技术和分子影像学方法进一步探索TNF-α基因多态性对情绪与认知功能影响的脑网络依赖效应，比较TNF不同基因型对于工作记忆和海马相关记忆环路的影响；应用不同机制抗抑郁药物验证TNF-α与抑郁障碍认知功能脑网络的联系。预期将会对工作记忆损害是否为抑郁障碍的内表型提供参考依据，为TNF-α介导的抑郁障碍认知功能损害的脑网络依赖效应提出理论假设。

目的：本课题将应用成套神经心理测试工具以及基于MRI的多模态脑影像学技术和分子影像学方法进一步探索TNF-α基因多态性对情绪与认知功能影响的脑网络依赖效应。.方法：入组129例抑郁症患者（MDD），健康对照（HC）91例，并与双相障碍患者（BD）95例进行对照，分别比较人口学和疾病临床特征、TNF-α功能位点基因多态性、工作记忆测试、脑结构影像差异。并且在患者接受抗抑郁治疗之后，比较稳定期与抑郁发作急性期的差别。.结果：1）在MDD组中，rs1800629位点G/G型HAM-D基线总分明显高于G/A型（P=0.03），rs1799964位点C/T型HAM-A基线总分明显高于C/C型（P=0.04）；而在BD组中未发现差异。 2）无论是基线WCST还是Stroop测试，均显示MDD、BD与HC之间在多个评定指标间有显著性差异，但BD与MDD组间差异无显著性。 3）MDD组和BD组在急性期治疗结束后，MDD组Stroop测试的反应时间快于BD组。 4）逐步回归分析显示，只有在MDD组中WCST的不能维持完整分类和Stroop任务中的反应时间与TNF-α存在显著相关性（Beta=-0.339, p=0.005；Beta=0.291, p=0.015）。 5）基线结构影像单因素方差分析结果显示，三组之间在左侧额中回存在显著性差异（P<0.001，voxel≥92，AlphaSim校正<0.05）。 6）基于VBM的2*2方差分析显示，MDD与HC在rs1799724位点存在组别*基因型交互作用的脑区为右侧枕上回（P<0.001，voxel≥112，AlphaSim校正<0.05），在rs1800629位点存在组别*基因型交互作用的脑区为左侧梭状回（P<0.001，voxel≥113，AlphaSim校正<0.05）。 7）DTI影像TBSS分析发现，MDD和BD患者基线状态比HC均表现出多个脑区白质FA值降低，且与HAM-D总分呈负相关。.结论：MDD和BD均存在着明显的认知功能下降，虽然急性期抗抑郁治疗均能明显改善MDD和BD的认知功能，但均未恢复至正常水平。TNF-α水平可能与认知功能相关，左侧额中回脑区的灰质密度减少可以作为检测MDD的生物学标志物，在多个白质区域也存在着显著性改变，并且与TNF-α 不同基因型结构存在某些交互作用。